Что такое персонализированное лечение рака или «умный» препарат? Как и когда его применять?

В последние годы персонализированное лечение, также называемое прецизионной медициной, запутывает почти всех нас и трудно понимается пациентами и их близкими. Понятие «умного» препарата то выглядит почти волшебством, то вызывает разочарование, подрывая веру в лечение рака. Давайте вместе рассмотрим прецизионную медицину, иначе говоря, персонализированное лечение.

Нужно знать два важных момента

Чтобы предложить пациенту персонализированное лечение, получают ткань его опухоли или циркулирующую в крови опухолевую DNA и специальными методами проверяют пригодность опухоли для таргетных препаратов. Сегодня точными методами анализа генов, называемыми молекулярной патологией, независимо от органа происхождения опухоли пытаются выявить нарушения генов, играющие главную роль в развитии рака.

По полученным результатам многопрофильная онкологическая команда рассматривает проведённые к настоящему времени исследования и имеющиеся таргетные препараты, оценивает ситуацию и решает, есть ли подходящий пациенту вариант лечения.

Исторически лечение рака основано на экспериментальном выборе цитотоксической химиотерапии, направленной на уничтожение раковых клеток. Выбор лечения и дизайн исследований определяются тканью, где находится рак, например лёгким или молочной железой. Достижения этих методов за более чем 50 лет сформировали нынешние стратегии современной химиотерапии.

В новых подходах, называемых прецизионной онкологией — precision oncology, — независимо от органа с помощью секвенирования нового поколения лечение выбирают, выявляя специфические для опухоли генетические различия .

Что это означает?

Раньше предполагали, что схожие опухоли одного органа у разных людей имеют одинаковые биологические свойства. Быстро появляющиеся новые знания показали: даже рак одного органа у одного пациента, распространившийся в разные части тела, при заселении других органов (при метастазировании) может иметь разные генетические характеристики.

За последние 20 лет, применяя в персонализированном лечении рака таргетные препараты при сходных генетических изменениях в сходных органах, заметили ещё одно: если генетическое нарушение, вызывающее рак и служащее мишенью препарата, является основной причиной развития рака и в другом органе, тот же препарат может быть эффективен и у этой группы пациентов.

Впечатляющий пример «прецизионной медицины»

Например, Crizotinib (Xalkori), весьма успешный препарат при ALK-положительном подтипе распространённой аденокарциномы лёгкого, оказался эффективен при миофибробластических опухолях — виде рака мягких тканей, при котором ранее успеха не достигали. У пациента с этим диагнозом в генетическом материале выявили ALK-положительность, назначили Crizotinib и получили очень хороший результат. У не имевшего вариантов лечения пациента ответ на Crizotinib продолжался 19 месяцев. ALK-положительность встречается при аденокарциноме лёгкого крайне редко, в %3-4 случаев, а при миофибробластических опухолях её обнаружили в %50 случаев, и препарат был столь же эффективен, как при раке лёгкого.

Результат лечения этого пациента стал новым вариантом для больных миофибробластическим раком. Историю лечения опубликовали в New England Journal of Medicine. Между тем говорить о новой лечебной стратегии в онкологии совсем непросто. Обычно стратегию меняют по результатам лекарственных испытаний с большим числом пациентов, сравнивающих новый метод с существующими современными. Результат Crizotinib у пациента с редкой миофибробластической опухолью впечатлил онкологическое сообщество.

Как видно, имеющиеся таргетные препараты и, позднее, иммунотерапевтические лекарства могут быть эффективным вариантом при опухолях с определёнными генетическими и структурными свойствами независимо от органа.

Один из важнейших вопросов пациентов и учёных

Персонализированное лечение, новшества иммунотерапии , химиотерапия, безоперационные малоинвазивные методы лечения и их успешные результаты довели успехи онкологии до трудно вообразимого уровня. Но решение о лечении местнораспространённого и метастатического, то есть позднего, рака стало столь же сложным для планирования и требует многопрофильной команды. Процесс принятия решений для онкологов сложнее прежнего. Чтобы следить за меняющимися знаниями и внедрять их в практику, вовлекать несколько специальностей в решения о лечении одного пациента и получать доступ к развивающимся технологиям, нужны особые организации. После столь масштабной организации возникает ещё одна проблема — ФИНАНСЫ. Как и кем будут оплачиваться новые технологии, молекулярные тесты, затем новые дорогие таргетные препараты или иммунотерапия, а иногда их сочетания?! Возможно, это важнейший вопрос, затрудняющий работу всего научного сообщества.

2 крупных противоположных исследования персонализированного лечения

Самое примечательное клиническое исследование в этой области опубликовано в Lancet Oncology. Исследование SHIVA представили на конгрессе ECC 2015 года в Вене, и тогда оно привлекло внимание всех нас.

В исследовании SHIVA в 2012-2014 годах 741 пациента проверили на пригодность для 10 доступных таргетных препаратов. Независимо от свойств опухоли и органа происхождения изучили активирующие её пути, пригодные для таргетной терапии. Среди 741 пациента у 195 выявили пути для таргетного лечения, характерные для других видов рака, помимо собственного специфического пути. Пациентов разделили на две группы: 99 и 96 человек. Одну лечили таргетно, другую разделили на две подгруппы: по выбору врача проводили обычную химиотерапию одним или двумя препаратами либо наблюдали без лечения. В результате значимого различия между группами не оказалось. Результат был крайне разочаровывающим.

В другой работе, всесторонне оценившей исследования этой темы, общая выживаемость более 8000 пациентов, получавших таргетную терапию, оказалась выше, чем у остальных. Эту группу получили метаанализом результатов пациентов из 570 исследований фазы II.

Неоднородность исследований и объединение множества небольших работ с разными видами рака для анализа создают определённые ограничения, но дают возможность увидеть общую картину.

Как исследования персонализированного лечения направляют нас?

• Прецизионная медицинапредлагает эффективный подход, определяя различия пациентов генетическими и молекулярными анализами. Выявление различий опухолевых клеток молекулярно-генетическими исследованиями крайне важно для разработки таргетных препаратов нового поколения.
• Исследования клинической значимости персонализированного лечения продолжаются.
• Одна из крупнейших трудностей исследований персонализированного лечения — планирование клинических испытаний. Из-за разных генетических нарушений у участников традиционный дизайн в прецизионной медицине невозможен. Поэтому разработан эффективный метод клинических исследований прецизионной медицины, называемый «корзина и зонтик» . На рисунке ниже показан этот метод.

Зонтичные исследования рассматривают разные генетические мутации одного вида рака. Испытывают препараты, специфичные для этих мутаций. Корзинные исследования испытывают препараты против одной мутации, встречающейся при разных видах рака.

Куда движется персонализированная прецизионная, или индивидуализированная, медицина?

• С развитием современных генетических методов прецизионная медицина стала быстро развивающейся областью. Одновременно возникла необходимость многопрофильного подхода к раку. Важно подчеркнуть: в персонализированном лечении ещё есть проблемы, которые нужно преодолеть. Например, отсутствие единого стандарта тестов у генетических компаний приводит к ошибочным результатам и мешает эффективному лечению. Кроме того, ежедневное выявление новых генетических нарушений затрудняет интерпретацию тестов. Поэтому онкологам необходимо работать с молекулярными генетиками, компетентными в генетике рака.
• Генетические тесты при раке обычно выбирают, когда другие методы не дали ответа. Это обусловлено многими факторами, включая стоимость и доступность тестов. Их выбор на ранних этапах болезни может позволить спланировать эффективное лечение.
• Клинические исследования персонализированных препаратов продолжаются. Поэтому их широкое применение в клинике зависит от будущих результатов испытаний.
• Кроме того, биология рака очень сложна и до сих пор изучается. Неоднородность опухоли и быстрые мутации генов затрудняют понимание действия таргетных методов.

Вывод

Персонализированная онкология — быстро развивающаяся наука. Генетических технологий и таргетных методов объединение делает лечение рака совсем иным, чем прежде, и более выгодным для пациента. Но все имеющиеся данные показывают, что многое ещё незрело. На практике совсем непросто перенести сложные геномные сведения в клинику, назначить подходящую таргетную терапию или включить пациента в подходящее продолжающееся испытание. При любых условиях стоимость лечения достигла уровня, пугающего страны. По генетическому профилю пациента можно заключить, что ещё не одобренное лечение ему поможет. Тогда вас и пациента ждут проблемы применения неодобренного препарата и возможные юридические трудности, а пациента и семью — сложности, связанные со стоимостью лечения.