درمان شخصی‌سازی‌شده یا داروی هوشمند در سرطان چیست؟ چگونه و چه زمانی باید استفاده شود؟

درمان‌های شخصی‌سازی‌شده که در سال‌های اخیر پزشکی دقیق نیز نامیده می‌شوند، تقریباً بسیاری از ما را سردرگم کرده‌اند و درک این موضوع برای بیماران و نزدیکانشان دشوار است. مفهوم داروی هوشمند گاهی همچون جادو مطرح می‌شود و گاهی با ایجاد ناامیدی، اعتماد به درمان سرطان را تضعیف می‌کند. بیایید با هم پزشکی دقیق یا به بیان دیگر درمان‌های شخصی‌سازی‌شده را بررسی کنیم.

دو نکته مهم را باید بدانیم

برای ارائه گزینه درمان شخصی‌سازی‌شده به یک بیمار، بافت سرطانی یا DNA توموری در گردش خون او گرفته می‌شود و با روش‌های ویژه بررسی می‌شود آیا تومور برای داروهای هوشمند مناسب است یا نه. امروزه با روش‌های دقیق تحلیل ژن که پاتولوژی مولکولی نام دارند، بدون توجه به اندام منشأ تومور، تلاش می‌شود اختلالات ژنی دارای نقش اصلی در فرایند سرطانی شدن شناسایی شوند.

بر اساس نتایج، مطالعات انجام‌شده تا امروز و داروهای هدفمند موجود مرور می‌شوند؛ گروه چندتخصصی انکولوژی وضعیت را ارزیابی می‌کند و تصمیم می‌گیرد آیا گزینه درمانی مناسبی برای بیمار وجود دارد یا نه.

از نظر تاریخی، درمان سرطان بر انتخاب‌های تجربی شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک، با هدف کشتن سلول سرطانی، استوار است. انتخاب درمان و طراحی مطالعه بر اساس بافت مبتلا به سرطان، مانند ریه یا پستان، انجام می‌شود. پیشرفت‌های حاصل از این روش‌ها طی بیش از 50 سال، راهبردهای امروزی درمان با شیمی‌درمانی نوین را شکل داده‌اند.

اما در رویکردهای تازه موسوم به انکولوژی دقیق، precision oncology، مستقل از اندام و با روش‌های توالی‌یابی نسل جدید، انتخاب درمان با شناسایی تفاوت ژنتیکی اختصاصی تومور انجام می‌شود.

این موضوع چه معنایی دارد؟

در گذشته فرض می‌کردیم سرطان‌های یک اندام در افراد مختلف ویژگی زیستی یکسانی دارند. با ظهور سریع اطلاعات تازه دیدیم حتی یک نوع سرطان با منشأ یک اندام که در بدن همان بیمار به جاهای مختلف گسترش یافته، وقتی در اندام‌های متفاوت جای می‌گیرد (متاستاز می‌دهد) ممکن است ویژگی‌های ژنتیکی متفاوتی داشته باشد.

در 20 سال گذشته، وقتی داروهای هوشمند درمان شخصی‌سازی‌شده برای تغییرات ژنتیکی مشابه در اندام‌های مشابه استفاده می‌شدند، نکته دیگری هم روشن شد. اگر اختلال ژنتیکی سرطان‌زایی که دارو بر آن اثر دارد، در سرطان با منشأ اندامی دیگر نیز علت اصلی سرطانی شدن باشد، همان دارو می‌تواند در این بیماران هم مؤثر باشد.

نمونه‌ای تأثیرگذار از «پزشکی دقیق»

برای مثال کریزوتینیب، Xalkori، دارویی با موفقیت بالا در سرطان‌های ALK مثبت، یکی از زیرگونه‌های آدنوکارسینوم پیشرفته ریه، در تومورهای میوفیبروبلاستیک نیز مؤثر یافت شد؛ نوعی سرطان بافت نرم که تا آن زمان در درمانش موفق نبودیم. پس از شناسایی ALK مثبت در ماده ژنتیکی بیماری با این تشخیص، کریزوتینیب به او داده شد و موفقیت بسیار زیادی حاصل شد. پاسخ به کریزوتینیب در این بیمار فاقد گزینه درمانی، 19 ماه ادامه داشت. ALK مثبت در آدنوکارسینوم ریه با فراوانی %3-4 بسیار نادر است، اما در تومورهای میوفیبروبلاستیک با فراوانی %50 یافت شد و دارو همانند سرطان ریه بسیار مؤثر بود.

نتیجه درمان این بیمار به گزینه تازه‌ای برای بیماران دارای تشخیص سرطان میوفیبروبلاستیک تبدیل شد. روند درمان او در مجله پزشکی نیوانگلند منتشر شد. در انکولوژی سخن گفتن از راهبرد درمانی تازه آسان نیست. تغییر راهبرد معمولاً بر نتایج کارآزمایی‌های دارویی با شمار زیاد بیمار و مقایسه درمان تازه با درمان‌های رایج استوار است. نتیجه کریزوتینیب در یک بیمار مبتلا به تومور نادر میوفیبروبلاستیک، برای جامعه انکولوژی تأثیرگذار بود.

همان‌طور که می‌بینیم داروهای هوشمند موجود و تازه‌تر از آنها داروهای ایمنی‌درمانی، می‌توانند بدون اختصاص به یک اندام، در سرطان‌های دارای ویژگی‌های ژنتیکی و ساختاری مشخص گزینه‌ای مؤثر باشند.

یکی از مهم‌ترین پرسش‌های بیماران و دانشمندان

درمان‌های شخصی‌سازی‌شده، نوآوری‌های ایمنی‌درمانی ، کاربردهای شیمی‌درمانی، درمان‌های کم‌تهاجمی بدون جراحی و نتایج موفقشان، موفقیت درمان انکولوژیک را به سطحی باورنکردنی رسانده‌اند. در کنار آن، تصمیم درمان بیمار موضعاً پیشرفته یا متاستاتیک، یعنی مرحله پیشرفته، به همان اندازه دشوار و نیازمند برنامه‌ریزی گروه چندتخصصی شده است. متخصصان انکولوژی در تصمیم‌گیری با فرایندی بسیار دشوارتر از گذشته روبه‌رو هستند. دنبال کردن اطلاعات متغیر و به‌کارگیری آنها در کار معمول، نقش چند رشته تخصصی در تصمیم درمان یک بیمار و دسترسی به فناوری‌های نو، سازمان‌دهی بسیار ویژه‌تری می‌طلبد. پس از چنین سازمان‌دهی گسترده‌ای، مشکل دیگری در راه است: تأمین مالی. این همه فناوری تازه، آزمون مولکولی و سپس درمان‌های هدفمند گران یا ایمنی‌درمانی و گاه ترکیب آنها را چه کسی و چگونه می‌پردازد؟! شاید این مهم‌ترین پرسش دشوار پیش روی تمام جامعه علمی باشد.

2 مطالعه بزرگ با نتایج متضاد درباره درمان‌های شخصی‌سازی‌شده

برجسته‌ترین کارآزمایی بالینی این حوزه در مجله لنست انکولوژی منتشر شد. این مطالعه با نام SHIVA در کنگره ECC سال 2015 در وین ارائه شد و در آن زمان توجه همه ما را جلب کرد.

در مطالعه SHIVA طی سال‌های 2012-2014، تعداد 741 بیمار از نظر مناسب بودن برای 10 داروی هدفمند موجود غربالگری شدند. مستقل از ویژگی تومور و اندام منشأ آن، مسیرهای فعال‌کننده آن، یعنی مسیرهای مناسب درمان هدفمند، بررسی شدند. از 741 بیمار، در 195 نفر مسیرهایی مناسب درمان هدفمندِ مختص سرطان‌های دیگر و متفاوت از مسیر هدفمند اختصاصی خودشان یافت شد. بیماران به دو گروه، یکی 99 و دیگری 96 نفر، تقسیم شدند. یک گروه از راه هدفمند درمان شد و گروه دیگر در دو بازو، با شیمی‌درمانی کلاسیک تک‌دارویی یا دودارویی به انتخاب پزشک درمان یا بدون هیچ درمانی پیگیری شد. در پایان تفاوت معنی‌داری میان دو گروه دیده نشد. نتیجه بسیار ناامیدکننده بود.

مطالعه دیگری که پژوهش‌های این موضوع را جامع ارزیابی کرد، نشان داد بقای کلی بیش از 8000 بیمار دریافت‌کننده درمان هدفمند، از دیگر بیماران طولانی‌تر است. این گروه بیمار از ارزیابی نتایج بیماران در 570 مطالعه فاز II با روش فراتحلیل به دست آمد.

گرچه ناهمگونی مطالعات و گردآوری و تحلیل مطالعات کوچک متعدد با انواع متفاوت سرطان تا اندازه‌ای محدودیت است، پنجره‌ای برای نگاه کلی به موضوع می‌گشاید.

مطالعات درمان‌های شخصی‌سازی‌شده چه راهی به ما نشان می‌دهند؟

• پزشکی دقیق، با تعیین تفاوت‌های بیماران بر اساس تحلیل ژنتیکی و مولکولی رویکردی مؤثر ارائه می‌کند. شناسایی تفاوت‌های سلول‌های تومور با پژوهش‌های ژنتیک مولکولی برای توسعه نسل تازه داروهای هدفمند اهمیت بسیاری دارد.
• مطالعات تعیین‌کننده اهمیت بالینی درمان‌های شخصی‌سازی‌شده همچنان ادامه دارند.
• یکی از بزرگ‌ترین دشواری‌های پژوهش درمان‌های شخصی‌سازی‌شده، برنامه‌ریزی کارآزمایی بالینی است. چون بیماران شرکت‌کننده اختلالات ژنی متفاوت دارند، طراحی سنتی کارآزمایی برای پزشکی دقیق ممکن نیست. بنابراین روش مؤثری برای کارآزمایی پزشکی دقیق توسعه یافته که سبدی و چتری نامیده می‌شود. شکل زیر این روش مطالعه را نشان می‌دهد.

چتری مطالعاتی هستند که جهش‌های ژنتیکی مختلف یک نوع سرطان را بررسی می‌کنند. داروهای ویژه این جهش‌ها در آنها آزمایش می‌شوند. سبدی مطالعاتی هستند که در آنها در انواع متفاوت سرطان، داروهای اختصاصی یک جهشآزمایش می‌شوند.

پزشکی دقیق شخصی‌سازی‌شده یا فردمحور به کجا می‌رود؟

• با پیشرفت روش‌های ژنتیکی نوین، پزشکی دقیق به حوزه‌ای با رشد سریع تبدیل شده است. این وضعیت ضرورت رویکرد چندتخصصی به سرطان را نیز آشکار کرده است. باید تأکید کرد که درمان‌های شخصی‌سازی‌شده هنوز مشکلات حل‌نشده دارند. برای مثال نبود استاندارد مشخص در آزمون‌های شرکت‌های آزمایش ژنتیک باعث نتایج نادرست و مانع درمان مؤثر می‌شود. همچنین شناسایی هرروزه اختلالات ژنی تازه، تفسیر آزمایش‌های ژنتیکی را دشوار می‌کند. بنابراین متخصصان انکولوژی باید با متخصصان ژنتیک مولکولی ماهر در ژنتیک سرطان همکاری کنند.
• آزمایش‌های ژنتیکی سرطان معمولاً زمانی انتخاب می‌شوند که دیگر درمان‌ها پاسخ نداده باشند. عوامل متعددی مانند گرانی و دسترسی‌پذیری آزمایش‌ها در این وضعیت نقش دارند. انتخاب آزمایش ژنتیک در مراحل ابتدایی بیماری می‌تواند امکان برنامه‌ریزی درمان مؤثر را فراهم کند.
• کارآزمایی‌های بالینی داروهای شخصی‌سازی‌شده همچنان ادامه دارند. بنابراین استفاده گسترده بالینی از آنها به نتایج کارآزمایی‌ها وابسته است.
• همچنین زیست‌شناسی سرطان بسیار پیچیده و هنوز در حال روشن شدن است. ناهمگونی تومور و جهش‌های سریع ژنی آن، درک اثر درمان‌های هدفمند را دشوار می‌کند.

نتیجه

انکولوژی شخصی‌سازی‌شده علمی با پیشرفت سریع است. فناوری‌های ژنتیکی در کنار درمان‌های هدفمند، درمان سرطان را نسبت به گذشته بسیار متفاوت و به سود بیمار کرده‌اند. اما با نگاه به همه داده‌های موجود، مسائل بسیاری هنوز پخته نشده‌اند. انتقال اطلاعات پیچیده ژنومی به کار بالینی و ارائه درمان هدفمند مناسب یا وارد کردن بیمار به کارآزمایی در حال انجام متناسب با او، در کار روزمره چندان آسان نیست. در هر صورت، هزینه درمان به سطحی هراس‌انگیز برای کشورها رسیده است. ممکن است از پروفایل ژنتیکی بیمار نتیجه بگیرید درمانی که هنوز تأیید نشده به او سود می‌رساند. در این صورت مشکل پیش روی شما و بیمار، مصرف داروی تأییدنشده و مسائل حقوقی احتمالی است و برای بیمار و خانواده‌اش دشواری هزینه این درمان مطرح می‌شود.