Xərçəngdə fərdiləşdirilmiş müalicə və ya ağıllı dərman nədir? Necə və nə vaxt tətbiq edilməlidir?

Son illərdə dəqiq tibb də adlandırılan fərdiləşdirilmiş müalicələr demək olar ki, çoxumuzun fikrini qarışdırır və bu mövzu xəstə və yaxınları tərəfindən çətin anlaşılır. Ağıllı dərman anlayışı bəzən sanki sehr kimi qarşımıza çıxır, bəzən isə məyusluq yaradaraq xərçəng müalicələrinə inamı sarsıdır. Gəlin birlikdə dəqiq tibbə və ya başqa sözlə fərdiləşdirilmiş müalicələrə nəzər salaq.

Bilməli olduğumuz iki mühüm məqam var

Xəstəyə fərdiləşdirilmiş müalicə seçimi təqdim etmək üçün onun xərçəng toxuması və ya qanında dövr edən şiş DNA-sı əldə edilərək xüsusi üsullarla şişin ağıllı dərmanlara uyğun olub-olmadığı yoxlanılır. Bu gün molekulyar patologiya adlandırılan dəqiq gen təhlili üsulları ilə şişin qaynaqlandığı orqana baxılmadan xərçəngə çevrilmə prosesində əsas rol oynayan gen pozuntuları aşkarlanmağa çalışılır.

Əldə edilən nəticələr əsasında bu günə qədər aparılmış tədqiqatlar və mövcud hədəfə yönəlmiş müalicə dərmanları nəzərdən keçirilərək multidissiplinar onkologiya komandası tərəfindən vəziyyət qiymətləndirilir və xəstəyə uyğun müalicə seçiminin olub-olmadığına qərar verilir.

Tarixən xərçəng müalicəsi sitotoksik (xərçəng hüceyrəsini öldürməyi hədəfləyən) kimyaterapiya tətbiqlərinin eksperimental seçimlərinə əsaslanır. Bu müalicə seçimləri və tədqiqat dizaynları xərçəngin yerləşdiyi toxumaya görə aparılır (məsələn, ağciyər xərçəngi, süd vəzi xərçəngi kimi). Təxminən 50 ildən artıq müddətdə bu üsullarla əldə edilən irəliləyişlər müasir kimyaterapiyalarla müalicə strategiyalarını formalaşdırıb.

Dəqiq onkologiya - precision oncology - adlandırılan yeni müalicə yanaşmalarında isə orqandan asılı olmayaraq yeni nəsil sekvensləmə üsulları ilə şişə xas genetik fərqlənmə müəyyən edilərək müalicə seçimi aparılır.

Bəs bu nə deməkdir?

Əvvəllər müxtəlif şəxslərdə ortaya çıxan oxşar orqan xərçənglərinin eyni bioloji xüsusiyyətdə olduğunu fərz edərdik. Yeni məlumatların sürətlə ortaya çıxması nəticəsində eyni xəstənin bədəninin müxtəlif yerlərinə metastaz vermiş, tək orqandan qaynaqlanan xərçəng növünün belə müxtəlif orqanlarda yerləşəndə (metastaz verəndə) fərqli genetik xüsusiyyətlər daşıya bildiyini gördük.

Son 20 ildə xərçəngin fərdiləşdirilmiş müalicəsində istifadə olunan ağıllı dərmanlar oxşar orqanlardakı oxşar genetik dəyişikliklərdə tətbiq olunarkən daha bir şey fərq edildi. Dərmanın təsir etdiyi, xərçəngə səbəb olan genetik pozuntu fərqli orqandan qaynaqlanan xərçəngdə də əsas xərçəngə çevrilmə səbəbidirsə, bu xəstə qrupunda da eyni dərman təsirli ola bilər.

Təsirli “dəqiq tibb” nümunəsi

Məsələn, irəli mərhələ ağciyər adenokarsinomasının alt növü olan ALK müsbət xərçənglərdə tətbiq olunan və yüksək uğur göstərən Crizotinib (Xalkori) dərmanı bu günə qədər uğur əldə edə bilmədiyimiz yumşaq toxuma xərçəngi növü olan miofibroblastik şişlərdə təsirli hesab edildi. Bu diaqnozlu xəstənin genetik materialından əldə edilən ALK müsbətliyi nəticəsində xəstəyə Crizotinib verildi və olduqca yüksək uğur əldə olundu. Müalicə seçimi olmayan bu xəstədə Crizotinibə cavab 19 ay davam etdi. ALK müsbətliyi ağciyər adenokarsinomaları arasında %3-4 nisbətində, yəni çox nadir müşahidə edilərkən miofibroblastik şişlərdə ALK müsbətliyi %50 nisbətində aşkarlandı və dərman ağciyər xərçəngində olduğu kimi son dərəcə təsirli oldu.

Müalicə edilən bu xəstənin nəticəsi miofibroblastik xərçəng diaqnozu alan xəstələr üçün yeni müalicə seçimi oldu. Xəstənin müalicə prosesi New England Journal of Medicine-də dərc olundu. Halbuki onkologiyada yeni müalicə strategiyasından danışmaq heç də asan deyil. Müalicə strategiyasının dəyişməsi adətən çoxsaylı xəstə ehtiva edən, yeni müalicəni mövcud müasir müalicələrlə müqayisə edən dərman sınaqlarından alınacaq nəticələrlə olur. Nadir rast gəlinən miofibroblastik şişi olan xəstədə Crizotiniblə əldə edilən nəticə onkologiya ictimaiyyəti tərəfindən təsirli hesab edildi.

Göründüyü kimi, əlimizdəki ağıllı dərmanlar və daha yeni immunoterapiya dərmanları orqana xas olmadan müəyyən genetik və struktur xüsusiyyətləri daşıyan xərçənglərdə təsirli müalicə seçimi ola bilər.

Xəstələrin və alimlərin düşündüyü ən mühüm suallardan biri

Fərdiləşdirilmiş müalicələr, immunoterapiyalardakı yeniliklər , kimyaterapiya tətbiqləri, əməliyyatsız minimal invaziv müalicələr dən əldə olunan uğurlu nəticələr sayəsində onkoloji müalicələrdə uğur inanılması çətin nöqtəyə çatdı. Bununla yanaşı, yerli irəliləmiş mərhələli və metastatik, yəni irəli mərhələli xəstənin müalicə qərarı bir o qədər planlaşdırılması çətin və multidissiplinar komanda tələb edən hala gəldi. Onkologiya mütəxəssislərini qərar mərhələsində əvvəlkindən daha çətin proses gözləyir. Dəyişən məlumatı izləmək və gündəlik təcrübəyə əks etdirmək, xəstənin müalicəsində bir neçə ixtisasın qərar mərhələsində rol alması, inkişaf edən texnologiyalara çıxış daha xüsusi təşkilatlanma tələb edir. Belə əhatəli təşkilatlanma nəticəsində daha bir problem qapıdadır: MALİYYƏ. Bəs bu qədər yeni texnologiya, molekulyar testlər və ardınca yeni, bahalı hədəflənmiş müalicələr və ya immunoterapiyalar, bəzən də kombinasiyaları necə və kim tərəfindən ödəniləcək?! Bəlkə də bütün elmi ictimaiyyəti çətinliyə salan ən mühüm sual budur.

Fərdiləşdirilmiş müalicələr haqqında aparılan 2 böyük zidd nəticəli tədqiqat

Bu sahədə aparılan klinik tədqiqatlardan ən diqqətçəkəni Lancet Onkologiya Jurnalında dərc olundu. SHIVA adlı bu klinik tədqiqat Vyanada keçirilən 2015 ECC Konqresində təqdim edildi və o dövrdə hamımızın diqqətini çəkmişdi.

SHIVA tədqiqatında 2012-2014-cü illər arasında 741 xəstə mövcud 10 hədəflənmiş dərmana uyğunluq üçün yoxlanılıb. Şişin xüsusiyyətindən və qaynaqlandığı orqandan asılı olmayaraq onu fəallaşdıran yollar, yəni hədəflənmiş müalicəyə uyğun yollar araşdırılıb. 741 xəstənin 195-ində özünəməxsus hədəflənmiş yoldan başqa digər xərçənglərə xas hədəflənmiş müalicəyə uyğun yollar müəyyən edilib. Bu xəstələr bir qrupda 99, digər qrupda 96 xəstə olmaqla iki qrupa bölünüb. Bir qrup hədəflənmiş yolla müalicə edilərkən digər qrup iki qola ayrılaraq həkimin öz seçiminə uyğun təkli, ikili klassik kimyaterapiya ilə müalicə edilib və ya heç bir müalicə verilmədən izlənib. Tədqiqatın nəticəsində iki qrup arasında əhəmiyyətli nəticə olmadığı görüldü. Nəticə son dərəcə məyusedici idi.

Bu mövzudakı tədqiqatları əhatəli qiymətləndirən başqa tədqiqatda hədəfə yönəlmiş müalicə alan 8000-dən çox xəstənin ümumi sağqalım müddətinin digər xəstələrə nisbətən daha uzun olduğu müəyyən edilib. Bu xəstə qrupu 570 faza II tədqiqatından əldə edilən xəstə nəticələrinin metaanaliz üsulu ilə qiymətləndirilməsi ilə əldə edilib.

Tədqiqatların heterogen olması və müxtəlif xərçəng növlü xəstələri ehtiva edən çoxsaylı kiçikmiqyaslı tədqiqatların toplanıb təhlil edilməsi müəyyən çatışmazlıq olsa da, mövzuya ümumi cizgilərlə baxmaq üçün pəncərə açır.

Fərdiləşdirilmiş müalicələr haqqında aparılan tədqiqatlar bizə necə yol göstərir?

• Dəqiq tibbgenetik və molekulyar təhlillərə görə xəstələr arasındakı fərqləri müəyyən edərək təsirli yanaşma təqdim edir. Molekulyar genetik tədqiqatlarla şiş hüceyrələrindəki fərqlərin müəyyən edilməsi yeni nəsil hədəflənmiş dərmanların hazırlanması baxımından böyük əhəmiyyət daşıyır.
• Fərdiləşdirilmiş müalicələrin klinik əhəmiyyətini müəyyən edən tədqiqatlar hələ davam edir.
• Fərdiləşdirilmiş müalicə tədqiqatlarında qarşılaşılan ən böyük çətinliklərdən biri klinik tədqiqatların planlaşdırılmasıdır. Tədqiqatlara daxil ediləcək xəstələr müxtəlif gen pozuntuları daşıdığı üçün dəqiq tibbdə ənənəvi klinik tədqiqat dizaynı mümkün deyil. Buna görə dəqiq tibb üçün təsirli klinik tədqiqat üsulu hazırlanıb. Bu üsul səbət və çətir adlandırılır. Aşağıdakı şəkildə bu tədqiqat üsulu göstərilib.

Çətir tədqiqatlarında tək xərçəng növünün müxtəlif genetik mutasiyaları nəzərdən keçirilir. Bu genetik mutasiyalara xas dərmanlar sınaqdan keçirilir. Səbət tədqiqatlarında isə müxtəlif xərçəng növlərindəki tək bir mutasiyayaxas dərmanlar sınaqdan keçirilir.

Fərdiləşdirilmiş dəqiq tibb və ya fərdi tibb hara gedir?

• Müasir genetik üsulların inkişafı ilə dəqiq tibb sürətlə irəliləyən sahəyə çevrilib. Bu vəziyyət eyni zamanda xərçəngə multidissiplinar baxışla yanaşmaq zərurətini ortaya çıxarıb. Xüsusilə vurğulamaq lazımdır ki, fərdiləşdirilmiş müalicələrdə hələ aşılmalı problemlər var. Məsələn, genetik test şirkətlərinin tətbiq etdikləri testlərdə müəyyən standartın olmaması nəticələrin səhv olmasına səbəb olur. Bu da təsirli müalicəyə mane olur. Eyni zamanda gündən-günə yeni gen pozuntularının müəyyən edilməsi genetik testlərin şərhini çətinləşdirir. Buna görə onkologiya mütəxəssisləri xərçəng genetikası mövzusunda səriştəli molekulyar genetika mütəxəssisləri ilə işləməlidirlər.
• Xərçəngdə genetik testlərə adətən digər müalicələrə cavab alınmayanda üstünlük verilir. Buna genetik testlərin bahalılığı və əlçatanlığı kimi bir çox amil də səbəb olur. Genetik testlərə xəstəliyin erkən dövrlərində üstünlük verilməsi təsirli müalicə planlaşdırılması imkanı təqdim edə bilər.
• Fərdiləşdirilmiş dərmanların klinik tədqiqatları hələ davam edir. Buna görə klinikada geniş istifadəsi klinik tədqiqatlardan gələcək nəticələrə bağlıdır.
• Eyni zamanda xərçəng biologiyası olduqca mürəkkəbdir və hələ aydınlaşdırılmağa çalışılan mövzulardandır. Şiş heterogenliyi və sürətlə gen mutasiyaları keçirməsi hədəflənmiş müalicələrin təsirini anlamağımızı çətinləşdirir.

Nəticə

Fərdiləşdirilmiş onkologiya sürətlə inkişaf edən elmdir. Genetik texnologiyalarla hədəfə yönəlmiş müalicələrin bir araya gəlməsi xərçəng müalicəsinin əvvəlkindən çox fərqli və xəstənin xeyrinə mövqeyə gəlməsini təmin edir. Lakin bütün mövcud məlumatlara baxanda hələ yetişməmiş çox şey var. Əldə edilən mürəkkəb genomik məlumatları klinik təcrübəyə gətirmək, xəstəyə uyğun hədəflənmiş müalicəni vermək və ya onu uyğun davam edən klinik tədqiqata daxil etmək gündəlik təcrübədə çox asan deyil. Hər halda müalicə xərcləri ölkələri qorxudacaq səviyyəyə çatıb. Xəstədə müəyyən etdiyiniz genetik profil nəticəsində təsdiq almamış müalicənin xəstəyə fayda verəcəyi qənaətinə gələ bilərsiniz. Bu halda sizi və xəstəni gözləyən problem təsdiqlənməmiş dərmanın istifadəsi və yarana biləcək hüquqi problemlər, xəstə və ailəsi üçün isə bu müalicə xərclərinin gətirəcəyi çətinliklərdir.