Son yıllarda hassas tıp olarak da adlandırılan kişiye özel tedaviler hemen birçoğumuzun kafasını karıştırmakta ve bu konu, hasta ve yakınları tarafından zor anlaşılmaktadır. Akıllı ilaç kavramı kimi zaman adeta bir sihir gibi karşımıza çıkarken, kimi zaman da hayal kırıklığı yaratarak kanser tedavilerine olan inancı kırmaktadır. Gelin hep birlikte hassas tıp veya farklı bir deyişle kişiselleştirilmiş tedavilere göz atalım.
Bilmemiz gereken iki önemli nokta var
Bir hastaya kişiye özel tedavi seçeneği sunabilmemiz için kişinin kanser dokusu veya kanında dolaşan tümör DNA’sı elde edilerek özel yöntemler ile tümörün akıllı ilaçlara uygun olup olmadığı test edilir. Günümüzde moleküler patoloji olarak adlandırılan hassas gen analiz yöntemleri ile tümörün kaynaklandığı organa bakılmaksızın kanserleşme sürecinde ana rol alan gen bozuklukları saptanmaya çalışılır.
Elde edilen sonuçlardan yola çıkarak, günümüze kadar yapılan çalışmalar ve elde var olan hedefe yönelik tedavi ilaçları gözden geçirilerek multidisipliner onkoloji ekibince bu durum değerlendirilir ve hastaya uygun bir tedavi seçeneği olup olmadığına karar verilir.
Tarihi olarak kanser tedavisi sitotoksik (kanser hücresini öldürmeyi hedefleyen) kemoterapi uygulamalarının deneysel seçimlerine dayanır. Bu tedavi seçimleri ve çalışma dizaynları kanserin bulunduğu dokuya göre yapılır (örneğin akciğer kanseri, meme kanseri gibi). Neredeyse 50 yılı aşkın süredir bu yöntemler ile elde edilen gelişmeler, günümüzün modern kemoterapiler ile tedavi stratejilerini oluşturmuştur.
Hassas onkoloji - precision oncology - olarak adlandırılan yeni tedavi yaklaşımlarında ise, organdan bağımsız olarak yeni nesil sekanslama yöntemleri ile tümöre özgü genetik farklılaşmayı saptayarak tedavi seçimi yapılır.
Peki bu ne anlama geliyor?
Eskiden farklı bireylerde ortaya çıkan benzer organ kanserlerinin aynı biyolojik özellikte olduklarını varsayardık. Yeni bilgilerin hızla ortaya çıkması sonucu aynı hastanın vücudunun değişik yerlerine metastaz yapmış tek organdan kaynaklanan bir kanser türünün bile değişik organlara yerleştiğinde (metastaz yaptığında) farklı genetik özellikler taşıyabileceğini gördük.
Son 20 yılda kanser tedavisinde kişiye özel tedavilerde kullanılan akıllı ilaçlar benzer organlardaki benzer genetik değişikliklerde uygulanırken bir şey daha fark edildi. İlacın etki ettiği kanserleşmeye neden olan genetik bozukluk farklı bir organdan kaynaklanan kanserde de ana kanserleşme nedeni ise bu grup hastalarda da aynı ilaç etkili olabilmektedir.
Etkileyici bir "hassas tıp" örneği
Örneğin ileri evre akciğer adenokanserinin bir alt türü olan ALK pozitif kanserlerde uygulanan ve yüksek oranda başarı gösteren bir ilaç Crizotinib (Xalkori), günümüze değin başarı elde edemediğimiz bir tür yumuşak doku kanserleri olan myofibroblastik tümörlerde etkili bulundu. Bu tanıya sahip bir hastanın genetik materyalinden elde edilen ALK pozitifliği sonucu hastaya Crizotinib verildi ve oldukça yüksek oranda başarı elde edildi. Tedavi seçeneği olmayan bu hastada 19 ay Crizotinibe yanıt devam etti. ALK pozitifliği akciğer adenokanserleri içinde %3-4 oranında, yani son derece nadir gözlenirken Myofibroblastik tümörlerde ALK pozitifliği %50 oranında bulundu ve ilaç tıpkı akciğer kanserinde olduğu gibi son derece etkili oldu.
Tedavi edilen bu hastanın sonucu bu miyofibroblastik kanser tanısı alan hastalar için yeni bir tedavi seçeneği oldu. Hastanın tedavi süreci New England Journal of Medicine’de yayımlandı. Oysa onkoloji alanında yeni bir tedavi stratejisinden bahsetmek hiç kolay değildir. Bir tedavi stratejisinin değişmesi genelde yüksek hasta sayısı içeren ve yeni tedaviyi var olan güncel tedaviler ile karşılaştıran ilaç deneme çalışmalarından elde edilecek sonuçlar ile olur. Nadir görülen Myofibroblastik tümörlü bir hastada Crizotinib ile elde edilen sonuç onkoloji camiası tarafınca etkileyici bulundu.
Görüldüğü üzere elimizde var olan akıllı ilaçlar ve daha yeni olarak immünoterapi ilaçları, organa özel olmaksızın, belirli genetik ve yapısal özellikler taşıyan kanserlerde etkili bir tedavi seçeneği olabilmektedir.
Hastaların ve bilim insanlarının akıllarındaki en önemli sorulardan biri
Kişiye özel tedaviler, immünoterapilerdeki yenilikler , kemoterapi uygulamaları, ameliyatsız minimal invaziv tedaviler den elde edilen başarılı sonuçlar derken onkolojik tedavilerde başarı inanması güç bir noktaya ulaştı. Bununla birlikte bölgesel ileri evre ve metastatik yani ileri evre bir hastanın tedavi kararı bir o kadar da planlaması zor ve multidisipliner ekip gerektiren hal aldı. Onkoloji profesyonellerini karar aşamasında eskiden olduğundan çok daha fazla zorlu bir süreç bekliyor. Değişen bilgiyi yakalama ve rutin pratiğe yansıtma, bir hastanın tedavisinde birden çok uzmanlık alanının karar aşamasında rol alması, gelişen teknolojilere ulaşabilir olmak çok daha özel organizasyonlar gerektirmektedir. Böylesine kapsamlı organizasyonlar sonucu bir sorun daha kapıda; FİNANS. Peki, bu kadar yeni teknolojiler, moleküler testler ve sonrasında yeni ve pahalı hedeflenmiş tedaviler veya immünoterapiler, bazen de kombinasyonları nasıl ve kim tarafınca ödenecek?! İşte tüm bilim camiasını zorlayan belki de en önemli soru bu.
Kişiselleştirilmiş tedaviler ile ilgili yapılan 2 büyük karşıt çalışma
Bu alanda yapılan klinik çalışmalardan en dikkat çekeni Lancet Onkoloji Dergisi’nde yayımlandı. SHIVA adlı bu klinik çalışma, Viyana’da yapılan 2015 ECC Kongresi’nde sunuldu ve o dönemde hepimizin dikkatini çekmişti.
SHIVA Çalışma’sında 2012-2014 yılları arası 741 hasta elde mevcut olan 10 tane hedeflenmiş ilaca karşı taramaya alınmıştır. Tümör özelliğinden ve kaynakladığı organdan bağımsız olarak, onu aktive eden yollar yani hedeflenmiş tedaviye uygun yollar incelenmiştir. 741 hasta içinde 195’inde, kendine özgü hedeflenmiş yol dışında başka kanserlere özgü hedeflenmiş tedaviye uygun yollar saptanmıştır. Bu hastalar bir grupta 99, diğer grupta 96 hasta olacak şekilde iki gruba ayrılmıştır. Bir grup hedeflenmiş yolla tedavi edilirken, diğer grup iki kola ayrılarak hekimin kendi tercihine uyan tekli, ikili klasik kemoterapiyle tedavi edilmiş veya hiçbir tedavi vermeden takip edilmiştir. Çalışmanın sonucunda iki grup arasında anlamlı bir sonuç çıkmadığı görüldü. Sonuç son derece hayal kırıcıydı.
Bu konuda yapılan araştırmaları kapsamlı değerlendiren bir başka çalışmada, hedefe yönelik tedavi alan 8000’den fazla hastanın genel sağkalım süresinin diğer hastalara göre daha uzun olduğu tespit edilmiştir. Bu hasta grubu 570 adet faz II çalışmadan elde edilen hasta sonuçlarının metaanaliz yöntemi ile değerlendirilmesiyle elde edilmiştir.
Çalışmaların heterojen olması ve farklı kanser türüne sahip hastaları içeren küçük ölçekli çok sayıda çalışmanın toplanarak analiz edilmesi bir miktar handikap olsa da konuya genel hatları ile bakma açısından bir pencere açmaktadır.
Kişiye özgü tedavilerle ilgili yapılan çalışmalar bize nasıl bir yol gösteriyor?
- Hassas tıp, genetik ve moleküler analizlere göre hastalar arasındaki farklılıkları belirleyerek etkili bir yaklaşım sunar. Moleküler genetik araştırmalarla tümör hücrelerindeki farklılıkların belirlenmesi yeni nesil hedeflenmiş ilaçların geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
- Kişiselleştirilmiş tedavilerin klinikteki önemini belirleyen çalışmalar halen sürmektedir.
- Kişiselleştirilmiş tedavilerde yapılan araştırmalarda karşılaşılan en büyük zorluklardan biri de klinik çalışmaların planlanmasıdır. Çalışmalara dâhil edilecek hastaların farklı gen bozuklukları içermesi sebebiyle hassas tıpta geleneksel klinik çalışma dizaynı mümkün değildir. Bu sebeple hassas tıp için etkili bir klinik çalışma yöntemi geliştirilmiştir. Bu yöntem sepet ve şemsiye olarak adlandırılmaktadır. Aşağıdaki şekilde bu çalışma yöntemi gösterilmiştir.
Şemsiye çalışmalarında tek bir kanser türünün farklı genetik mutasyonları ele alınır. Bu genetik mutasyonlara özgü ilaçlar denenir. Sepet çalışmalarında ise farklı kanser türlerindeki tek bir mutasyona özgü ilaçlar denenir.
Kişiye özel hassas tıp veya bireyselleşmiş tıp nereye gidiyor?
- Modern genetik tekniklerdeki gelişmeyle birlikte, hassas tıp hızla ilerleyen bir alan haline gelmiştir. Bu durum aynı zamanda kansere multidisipliner bir bakış açısı ile yaklaşma gerekliliğini ortaya çıkarmıştır. Önemle vurgulamak gerekir ki, kişiselleştirilmiş tedavilerde halen aşılması gereken problemler vardır. Örneğin, genetik test şirketlerinin uyguladıkları testlerde belirli bir standarda sahip olmaması, sonuçların hatalı olmasına sebep olmaktadır. Bu da etkili bir tedaviyi engellemektedir. Aynı zamanda, her geçen gün yeni gen bozukluklarının belirlenmesi, genetik testlerin yorumlanmasını zorlaştırmaktadır. Bu sebeple onkoloji uzmanlarının kanser genetiği konusunda yetkin moleküler genetik uzmanlarıyla çalışmaları gerekmektedir.
- Kanserde genetik testler genellikle diğer tedavilere yanıt alınamadığı zaman tercih edilmektedir. Bu duruma genetik testlerin pahalılığı ve ulaşılabilirliği gibi pek çok faktör de neden olmaktadır. Genetik testlerin hastalığın erken dönemlerinde tercih edilmesi, etkili bir tedavi planlaması olanağı sunabilir.
- Kişiye özel ilaçların klinik çalışmaları halen sürmektedir. Bu sebeple klinikte yaygın olarak kullanılması klinik çalışmalardan gelecek sonuçlara bağlıdır.
- Aynı zamanda, kanser biyolojisi oldukça karmaşık ve halen aydınlatılmaya çalışan konulardan biridir. Tümör heterojenitesi ve hızlı gen mutasyonları geçirmesi hedeflenmiş tedavilerin etkisini anlamamızı zorlaştırmaktadır.
Sonuç
Kişiye özel onkoloji hızla gelişen bir bilimdir. Genetik teknolojilerin ve hedefe yönelik tedavilerin bir araya gelmesi, kanser tedavisini eskiden olduğundan çok daha farklı ve hasta lehine bir konuma gelmesini sağlamaktadır. Ancak eldeki tüm verilere bakıldığında henüz olgunlaşmamış çok şey vardır. Elde edilen karmaşık genomik bilgileri klinik pratiğe taşımak ve hastaya uygun hedeflenmiş tedaviyi vermek veya hastaya uygun sürmekte olan bir klinik çalışmaya dahil etmek günlük pratikte çok da kolay değildir. Her koşulda tedavi maliyetleri ülkeleri korkutur düzeye gelmiştir. Bir hastada saptadığınız genetik profil sonucu onay alamamış bir tedavinin hastaya yarar sağlayacağı sonucuna varabilirsiniz. Bu durumda sizi ve hastayı bekleyen sorun onaylanmamış bir ilacın kullanımı ve doğabilecek yasal sorunlar, hasta ve ailesi için se bu tedavi maliyetlerinin getireceği güçlüklerdir.
