Wie erkennt man, ob eine chemische Substanz karzinogen (krebserregend) ist?

Dem Wort Karzinogen begegnen wir im Alltag immer häufiger. Karzinogen leitet sich von „Karzinom“ (Krebs) und „Genesis“ (Entstehung) ab und bedeutet krebserregend (im Türkischen wird häufig fälschlicherweise „kanserojen“ verwendet). Zur Einstufung einer Substanz als karzinogen dienen verschiedene Beobachtungen und Experimente. Dabei wird untersucht, wie die Substanz im Körper wirkt; anhand der Ergebnisse werden Einstufungen vorgenommen.

Ein Karzinogen muss keine Substanz sein: „Alles“, was Krebs verursacht, kann als karzinogen eingestuft werden. Während beispielsweise Zigaretten und Alkohol allgemein bekannte Karzinogene sind, sind auch Adipositas sowie bestimmte Viren und Bakterien gut bekannte Karzinogene.

Genotoxische und nicht genotoxische Karzinogene

Karzinogene treten mit der DNA in Wechselwirkung und leiten die Krebsentstehung ein beziehungsweise fördern sie. Zur Krebsentstehung müssen DNA-Schäden / genetische Veränderungen / Mutationen entstehen und sich ansammeln.

Chemische Karzinogene, die DNA-Schäden verursachen, werden als genotoxische Substanzen bezeichnet. Daneben gibt es eine kleinere Gruppe von nicht genotoxischen chemischen Karzinogenen. Statt direkt DNA-Schäden zu verursachen, wirken nicht genotoxische Karzinogene über verschiedene Mechanismen. Dazu gehören die Förderung des Tumors und die Unterdrückung des Immunsystems sowie weitere Mechanismen. Daher ist die Rolle nicht genotoxischer Chemikalien bei Krebs schwieriger zu erklären als die genotoxischer Substanzen.

Karzinogene besitzen toxikologische (schädliche) Wirkungen, durch die sie Krebs auslösen können. Nachfolgend sind die am stärksten von Karzinogenen beeinflussten 24 toxikologischen Ansatzpunkte aufgeführt:

• DNA-Schäden,
• oxidativer Stress,
• Proteinzunahme (Steigerung der Produktion), 
• chromosomale Wirkungen,
• Genmutationen,
• epigenetische Wirkungen,
• Veränderungen der Genproduktion,
• alternative Zellwachstumswege und deren Nutzung,
• metabolische Wirkungen,
• Empfindlichkeit,
• Wirkungen auf das Immunsystem,
• chronische Entzündung,
• Zelltod, 
• chronische Reizung / Irritation (kann Entzündungen verursachen), 
• Zellzyklus,
• DNA-Reparatur,
• Rezeptor wirkungen,
• Hormonwirkungen,
• Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße durch den Tumor),
• Telomer längenveränderung,
• Veränderungen der Kommunikation zwischen benachbarten Zellen, 
• Bystander-Effekt,
• Unsterblichwerden von Zellen und 
• Wirkungen auf ADME (Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung einer Substanz) gehören zu den wichtigsten Effekten, die Krebsentstehung ermöglichen.

Die oben genannten toxischen Wirkungen von Karzinogenen sind zugleich mit den 10 grundlegenden Merkmalen von Krebs eng verbunden.

Diese Wirkungen verleihen karzinogenen Substanzen zugleich charakteristische Eigenschaften, etwa rezeptorvermittelte Wirkungen und die Auslösung chronischer Entzündungen. Charakteristische Eigenschaften werden zur Einteilung toxikologischer Wirkungen genutzt. Soll eine Substanz als karzinogen eingestuft werden, wird ihre Wirkung beobachtet. Wird ein Zusammenhang mit Krebs nachgewiesen, wird sie als karzinogen klassifiziert.

Bei der Untersuchung, ob eine chemische Substanz karzinogen ist, werden experimentelle Tierversuche, Tests außerhalb tierischer und menschlicher Zellen (in vitro) sowie epidemiologische Studien betrachtet.

Die Bedeutung epidemiologischer Studien für die Feststellung der Karzinogenität

Epidemiologie ist die Wissenschaft, die die Verteilung und Häufigkeit einer Krankheit sowie die sie beeinflussenden Faktoren untersucht. Heute werden epidemiologische Untersuchungen in vielen Gesundheitsstudien genutzt. In den 1850er-Jahren untersuchte John Snow in London die Wohnungen von Menschen, die an Cholera gestorben waren, und beobachtete, dass Cholera durch Wasser übertragen wurde. Diese Entdeckung verringerte die Zahl der Choleratoten und legte zugleich den Grundstein der Epidemiologie. Die erste epidemiologische Untersuchung zu Chemikalien wurde in den 1950er-Jahren von Richard Doll und Andrew Hill durchgeführt. Sie untersuchten den Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs. Dazu ermittelten sie, wie oft Lungenkrebspatienten früher täglich geraucht hatten, und beobachteten, dass Zigarettenrauch das Lungenkrebsrisiko erhöhte. Damit wurde erkannt, dass Zigaretten-/Tabakrauch karzinogen ist.

Epidemiologische Studien werden in 2 Gruppen unterteilt: beobachtende und experimentelle Studien

Beobachtende epidemiologische Untersuchungen werden ebenfalls in 2 Gruppen unterteilt: beschreibende (deskriptive) und analytische. Beschreibende Studien untersuchen das Ausmaß einer Erkrankung und den betroffenen Teil der Bevölkerung, stellen Hypothesen über vermutete Krankheitsursachen auf und vergleichen sie mit anderen Krankheiten. Dabei werden Fallberichte sowie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Beruf, Gewohnheiten, Wohnregion, sozioökonomischer Status und Zeitfaktoren einzeln untersucht. Analytische Untersuchungen sollen die in beschreibenden Studien aufgestellten Hypothesen belegen. Hierzu gehören Zusammenhangsuntersuchungen zu ähnlichen Erkrankungen, die durch die untersuchte Substanz verursacht werden, Fall-Kontroll-Studien zur Gewinnung eindeutiger Ergebnisse und Kohortenstudien, welche die Beziehung zu einer möglichen krankheitsverursachenden Erkrankung erklären. Analytische Untersuchungen umfassen auch Querschnittsstudien (Prävalenzstudien), die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Bevölkerung die Häufigkeit eines krankheitsbezogenen Ereignisses bestimmen. Bei experimentellen Untersuchungen werden Ergebnisse aus klinischen Studien, Feldstudien und bevölkerungsbezogenen Untersuchungen ausgewertet.

Fortschritte durch die molekulare Epidemiologie

Die traditionelle epidemiologische Forschung hat der Krebsforschung vielfach genutzt. Heute ist mit dem technologischen Fortschritt zur traditionellen Epidemiologie die molekulare Epidemiologie hinzugekommen. Sie dient dazu, einen Faktor auf molekularer Ebene zu identifizieren und zu klassifizieren. Insbesondere bei der Erforschung auf zellulärer Ebene ablaufender Erkrankungen, etwa der Wirkmechanismen von Karzinogenen oder virusbedingter Infektionskrankheiten, spielt sie eine sehr wichtige Rolle. Durch die molekulare Epidemiologie wurden Krebsrisiken erforscht und die Tatsache erkannt, dass DNA-Schäden Krebs verursachen können. Sie entwickelte außerdem Biomarker zum Verständnis von Genen wie Tumorsuppressor- und Reparaturgenen im Zusammenhang zwischen Chemikalien und Krebs. Die traditionelle Epidemiologie untersucht zelluläre Veränderungen bei Krebs nicht, während die molekulare Epidemiologie Krebs auf Zellebene vom Anfang bis zum Ende betrachtet. Die von ihr entwickelten Biomarker lassen sich hauptsächlich in 3 Arten einteilen: Expositionsbiomarker zeigen die Chemikalienexposition und die biologisch wirksame Dosis; Wirkungsbiomarker erfassen erste klinische Zeichen sowie strukturelle und funktionelle Veränderungen, beispielsweise DNA-Schäden durch Genotoxine; Biomarker der individuellen Empfindlichkeit betreffen krebsbeeinflussende Enzyme und die dafür verantwortliche individuelle Empfindlichkeit. Diese Biomarker ermöglichen eindeutigere Erkenntnisse über Karzinogene und eine präzisere Einstufung.

Einstufung von Karzinogenen

Nach epidemiologischen Studien wird eine Substanz hinsichtlich ihrer Karzinogenität eingestuft. Die zur Weltgesundheitsorganisation gehörende Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC = International Agency for Research on Cancer) untersucht unter anderem Krebsursachen und Entstehungsmechanismen und veröffentlicht ihre Ergebnisse. Bei einer Substanz mit vermutetem Krebszusammenhang prüft die IARC sämtliche Studien, Experimente und Befunde. Wird dabei entschieden, dass die Substanz karzinogen ist, wird sie einer von 3 Gruppen zugeordnet.

Diese 3 Gruppen sind:

• Gruppe 1: krebserregend beim Menschen. In dieser Gruppe wurden 107 Faktoren identifiziert.
• Gruppe 2A: wahrscheinlich / mit hoher Wahrscheinlichkeit krebserregend für Menschen. In dieser Gruppe wurden 58 Faktoren identifiziert. Für als Karzinogene der Gruppe 2A eingestufte Faktoren gibt es ausreichende wissenschaftliche Belege für eine krebserregende Wirkung bei Tieren, jedoch nur begrenzte Belege beim Menschen.
• Gruppe 2B: möglicherweise krebserregend für Menschen. In dieser Gruppe wurden 249 Faktoren identifiziert.

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Zigaretten (Tabakrauch), Adipositas, Arsen, ein übermäßiger Verzehr verarbeiteten Fleisches sowie Hepatitis-B- und -C-Viren sind einige Karzinogene der Gruppe 1. Für diese Karzinogene liegen sowohl aus Tier- als auch aus Humanstudien ausreichende Belege vor. Nachtschichtarbeit, übermäßiger Verzehr roten Fleisches, Nitrat und Nitrit gehören zur Gruppe 2A; aus Untersuchungen am Menschen gibt es begrenzte und aus Tierversuchen ausreichende Belege. Gruppe 2B umfasst Stoffe beziehungsweise Faktoren wie Kaffeesäure, Mobiltelefone und Feniotin (Epilepsiemedikament). Hier liegen beim Menschen nur sehr wenige oder widersprüchliche Hinweise auf Krebsentstehung vor, und bei Tieren wurden keine ausreichenden Belege erreicht.

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