Bir kimyasal maddenin karsinojen (kanser yapıcı) olduğu nasıl anlaşılır?

Karsinojen kelimesine her geçen gün hayatımızda daha çok rastlamaktayız. Karsinojen, "karsinoma" (kanser) ve "genesis" (oluşum) kelimelerinden türemiştir ve kanser yapıcı anlamına gelmektedir (sıklıkla yanlış bir ifade olarak "kanserojen" kullanılmaktadır). Bir maddenin karsinojen olarak sınıflandırılması için çeşitli gözlem ve deneylerden yararlanılır. Bu gözlem ve deneylerde maddenin vücutta nasıl bir etki gösterdiği araştırılır ve elde edilen sonuçlara göre sınıflandırmalar yapılır.

Karsinojen sadece madde değildir, kanser oluşumuna neden olan "herhangibir şey" karsinojen olarak sınıflandırılabilir. Örneğin, sigara ve alkol, herkes tarafından bilinen karsinojenler iken; obezite veya bazı virüs ve bakteriler de iyi bilinen karsinojenlerdir.

Genotoksik ve genotoksik-olmayan karsinojenler

Karsinojenler, DNA ile etkileşime girerek kanser oluşumunu başlatır ve destekler. Kanserleşme için DNA hasarları / genetik değişimler / mutasyonlar oluşması ve bunların birikmesi gerekir.

Kimyasal karsinojenlerin DNA hasarı oluşturanlarına genotoksik madde denir. Bunların yanında daha küçük bir bölümü oluşturan nongenotoksik (genotoksik olmayan) kimyasal karsinojen bulunur. Nongenotoksik karsinojenler doğrudan DNA hasarı oluşturmak yerine etkisini çeşitli mekanizmalarla gösterecektir. Bu mekanizmalar arasında tümörü destekleme, bağışıklık sistemini baskılama gibi çeşitli mekanizmalar yer alır. Bu nedenle nongenotoksik kimyasalların kanser üzerindeki rolünün açıklanması genotoksiklere göre daha zordur.

Karsinojenlerin kanserde tetikleyici olmasını sağlayan toksilojik (zararlı) etkiler bulunur. Aşağıda karsinojenler tarafından en çok etkilenen 24 toksikolojik nokta sıralanmıştır:

• DNA hasarı,
• oksidatif stres,
• protein ilavesi (üretimini arttırma), 
• kromozomal etkiler,
• gen mutasyonları,
• epigenetik etkiler,
• gen üretiminde meydana gelen değişiklikler,
• alternatif hücre büyüme yolakları kullanımı,
• metabolik etkiler,
• duyarlılık,
• bağışıklık sistemi etkileri,
• kronik inflamasyon,
• hücre ölümleri, 
• kronik irritasyon / tahriş (inflamasyona yol açabilir), 
• hücre döngüsü,
• DNA onarımı,
• reseptör etkileri,
• hormon etkileri,
• anjiyogenez (tümörün yeni damarlar oluşturması),
• telomer uzunluğunun değişmesi,
• bitişik hücrelerde meydana gelem iletişim farklılıkları, 
• Bystander etkisi,
• hücre ölümsüzleşmesi ve 
• ADME (bir maddenin emilmesi, dağıtımı ve eleme) üzerine etkiler kanser oluşumunu sağlayan en önemli etkilerdir.

Karsinojenlerin yukarıdaki toksik etkileri, aynı zamanda Kanserin 10 Temel Özelliği ile de yakın ilişkilidir.

Bu etkiler aynı zamanda karsinojen maddeye reseptör aracılı, kronik inflamasyonu tetikleme gibi karakteristik özellikleri kazandırır. Karakteristik özellikler toksilojik etkileri sınıflandırmada kullanır. Bir madde karsinojen olarak sınıflandıracağı zaman yaptığı etki gözlemlenir. Kanserle gösterdiği ilişki kanıtlanırsa o zaman karsinojen olarak sınıflandırılır.

Bir kimyasal maddenin karsinojen olup olmadığı araştırılırken deneysel hayvan testleri, hayvan ve insan hücresi dışında (in vitro) yapılan testler ve epidemiyolojik çalışmalara bakılır.

Bir şeyin karsinojen olduğunu belirlemede epidemiyolojik çalışmaların önemi

Epidemiyoloji bir hasatlığın dağılışını, görülme sıklıklarını ve o hastalığı etkileyen faktörleri araştıran bilim dalıdır. Günümüzde sağlık alanındaki birçok çalışmada epidemiyolojik çalışmalardan yararlanılır. 1850’li yıllarda John Snow Londra’da koleradan ölen kişilerin evlerinde araştırmalar yapmış ve araştırması sonucunda koleranın su ile yayıldığını gözlemlemiştir. Bu keşfi hem kolera nedeniyle yaşanan can kayıplarını azaltmış hem de epidemiyolojinin temelini atmıştır. Kimyasallarla ilgili ilk epidemiyolojik araştırma 1950’li yıllarda Richard Doll ve Andrew Hill tarafından gerçekleştirilmiştir. Araştırmada sigara ile akciğer kanseri ilişkisini incelemişlerdir. Çalışmada akciğer kanseri olan hastaların geçmişte günde kaç kez sigara içtiklerini incelemişlerdir ve araştırma sonucunda sigara dumanının akciğer kanserine yakalanma riskini arttırdığını gözlemlemişlerdir. Böylece sigara/tütün dumanının karsinojen olduğu anlaşılmıştır.

Epidemiyolojik çalışmalar gözlemsel ve deneysel olmak üzere 2’ye ayrılır

Gözlemleyici epidemiyolojik araştırmalar da tanımlayıcı (deskriptif) ve çözümleyici (analitik) olarak 2’ye ayrılır. Tanımlayıcı çalışmalar hastalığın boyutunu, toplumda etkilenen kısmı araştırır ve hastalığa neden olduğu düşünülen faktörler hakkında hipotezler kurup başka hastalıklarla kıyaslar. Tanımlayıcı çalışmalarda hem vaka raporları hem de yaş, cinsiyet, etnik yapı, meslek, alışkanlıklar, yaşanılan bölge, sosyo-ekonomik durum ve zaman faktörlerini teker teker incelenir. Çözümleyici araştırmalarındaki amaç ise tanımlayıcı araştırmalarda ortaya atılan hipotezlerin kanıtlanmasıdır. Hipotezler ispatlanırken araştırılan maddenin neden olduğu benzer hastalıklarla yapılan ilişki araştırmaları, kesin sonuçlar elde etmek için vaka-kontrol çalışmaları ve araştırılan hastalığa neden olabilecek herhangi bir hastalıkla arasındaki ilişkiyi açıklayan kohort çalışmaları yer alır. Çözümleyici araştırmada ayrıca bir toplumun herhangi bir anındaki bir hastalıkla ilişkili bir olayın sıklığını belirleyen kesitsel araştırmalar (prevalans araştırması) da yer alır. Deneysel araştırmalarda ise klinik araştırmaları, saha araştırmaları ve toplumsal taramalar yapılarak elde edilen sonuçlar incelenir.

Moleküler epidemiyoloji ile yaşanan gelişme

Geleneksel epidemiyolojik araştırmaları kansere araştırmalarına birçok fayda sağlamıştır. Günümüzde geleneksel epidemiyolojinin yanına gelişen teknolojiyle birlikte moleküler epidemiyoloji de eklenmiştir. Moleküler epidemiyoloji bir etkeni moleküler düzeyde tanılandırılması ve sınıflandırılmasında kullanılır. Özellikle karsinojenlerin etki mekanizmaları ve virüslerin sebep olduğu bulaşıcı hastalıklar gibi hücresel bazda gerçekleşen hastalıkların araştırmalarında çok önemli bir rol oynar. Kanserde risklerin araştırılması ve DNA hasarının kansere yol açabileceği gerçeği moleküler epidemiyoloji sayesinde öğrenilmiştir. Moleküler epidemiyoloji ayrıca kimyasal-kanser ilişkisinde tümör baskılayıcı, onarım gibi genlerin anlaşılmasını sağlayan biyobelirteçler geliştirmiştir. Geleneksel epidemiyoloji kanserin hücre bazındaki değişimlerini incelemez fakat moleküler epidemiyoloji kanseri hücre bazında en baştan en sona kadar inceler. Moleküler epidemiyolojin geliştirdiği biyobelirteçler başlıca 3 çeşittir. Bunlar sırasıyla; kimyasala maruz kalmayı ve biyolojik etkin dozu gösteren maruz kalma biyobelirteçleri, ilk görülen klinik belirtilerin ve genotoksiklerin DNA hasarı yapması gibi yapısal ve işlevsel değişikleri içeren etki biyobelirteçleri, kanseri etkileyen enzimleri ve enzimlerden sorumlu olan bireysel duyarlık biyobelirteçleridir. Bu biyobelirteçler sayesinde karsinojenler hakkında daha kesin sonuçlar elde edilebilir ve daha hassas karsinojen sınıflandırmaları yapılabilmektedir.

Karsinojenlerin sınıflandırması

Epidemiyolojik çalışmalar ardından madde karsinojen sınıflandırması yapılır. Dünya Sağlık Örgütü’ne bağlı Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı (IARC = International Agency for Research on Cancer) kanserlerin nedenleri, oluşma mekanizmaları gibi konularda çalışan ve elde edilen sonuçları paylaşan bir kuruluştur. IARC kanserle ilişkisi olduğu düşünülen bir madde olduğu zaman o madde hakkında bütün çalışmaları, deneyleri ve bulguları inceler. Bu inceleme sonucunda eğer o maddenin karsinojen olduğuna karar verilirse 3 gruptan birine eklenir.

Bu 3 grup şöyledir:

• Grup 1: İnsanda kanser yapıcı. Bu grupta 107 etken tanımlanmıştır.
• Grup 2A: İnsanlar için muhtemelen / büyük ihtimalle kanser yapıcı. Bu grupta 58 etken tanımlanmıştır. Grup 2A karsinojen olarak sınıflananlar için hayvanlarda kanser yaptığına dair yeterli bilimsel kanıt vardır, fakat insanlarda kanser yaptığına dair kanıtlar sınırlıdır.
• Grup 2B: İnsanlar için kansinojen olma ihtimali var. Bu grupta 249 etken tanımlanmıştır.

Sigara (tütün dumanı), obezite, arsenik, aşırı işlenmiş et tüketimi, Hepatit B ve C virüsü grup 1 karsinojenlerinden bazılarıdır. Bu gruptaki karsinojenlerin hem hayvan hem de insan çalışmalarında yeterli kanıta ulaşılmıştır. Gece vardiyasında çalışma, aşırı kırmızı et tüketimi, nitrat ve nitrit ise grup 2A karsinojenleridir ve insan deneylerinde kısıtlı kanıt hayvan deneylerinde ise yeterli kanıt elde etmişlerdir. Grup 2B’de ise kafeik asit, cep telefonları, feniotin (epilepsi ilacı) gibi maddeler bulunur. Bu grupta ise insanlarda kanser yaptığına dair çok az veya çelişkili deliller bulunurken hayvanlarda yeterli delile ulaşılamamıştır.

İlgili Konu:

• Gıdalarda en çok görülen karsinojenler – potansiyel kanser yapıcılar