EGFR Mutant Akciğer Kanserinde Osimertinib, Karboplatin ve Pemektrekset Tedavisi
EGFR-mutant metastatik akciğer adenokarsinomunda üçlü ilk basamak yaklaşım
I. Giriş
EGFR (epidermal growth factor receptor) duyarlı mutasyonu (exon 19 delesyon veya L858R) olan metastatik akciğer adenokarsinomu olgularında 3. nesil EGFR TKI osimertinib birinci basamak standardıdır. Platin-pemetreksed ile kombinasyon, erken direnç gelişimini geciktirmek ve derin/sürdürülebilir yanıtı artırmak amacıyla çalışılmış ve faz 3 kanıtla desteklenmiştir (FLAURA2).
II. Klinik Endikasyonlar (Özet)
- Birinci basamak, EGFR exon19del veya L858R pozitif, metastatik (de novo veya postoperatif nüks) akciğer adenokarsinomu.
- Yüksek tümör yükü, hızlı progresyon riski, semptomatik hastalık veya erken beyin metastazı gibi durumlarda “derin yanıt” hedefiyle tercih edilebilir.
- Monoterapi ile de uygun hastalarda seçenek olmakla birlikte; kombine yaklaşım progresyonsuz sağkalımı uzatır.
III. Etki Mekanizması
- Osimertinib: Mutant EGFR’yi (duyarlı mutasyonlar + T790M) seçici inhibe eder; santral sinir sistemi penetrasyonu yüksektir.
- Carboplatin: DNA çapraz bağları oluşturarak replikasyonu durdurur.
- Pemetrexed: Folat yolu enzimlerini inhibe eden antimetabolit (TS, DHFR, GARFT) – adenokarsinomda daha etkindir.
Targeted-chemo hybrid yaklaşımı: TKI ile klonal baskılama + kemoterapi ile heterojen alt klonların temizlenmesi → daha uzun PFS.
IV. Klinik Kanıtlar (Faz 3 FLAURA2)
- Tasarım: Osimertinib 80 mg/gün vs Osimertinib + platin (karbo/cis) + pemetreksed (4 siklusa kadar) → ardından Osimertinib ± Pemetreksed idame.
- N: ~550 EGFR-mutant metastatik NSCLC (ex19del/L858R).
- Birincil sonlanım: PFS üstünlüğü; kombinasyon kolu anlamlı şekilde daha uzundur.
- İkincil sonlanımlar: ORR, DOR, CNS kontrol; erken OS trendi lehine.
- Toksisite: Hematolojik yan etkiler (grade ≥3 nötropeni/anemi) kombinasyonda daha sık; yönetilebilir.
V. Doz ve Uygulama Şeması
| İlaç | Standart Doz | Zamanlama | Notlar |
|---|---|---|---|
| Osimertinib | 80 mg PO | Günde 1 kez, sürekli | CYP3A ile metabolizma; QTc ve ILD riskine dikkat. |
| Carboplatin | AUC 5 (Calvert) | Gün 1, 21gün (4 siklus) | Hedef AUC böbrek fonksiyonuna göre. |
| Pemetrexed | 500 mg/m² IV | Gün 1, 21gün (4 siklus) → idame 500 mg/m² 21gün | Folat/B12 premedikasyonu zorunlu. |
- Premedikasyon: Folic acid ≥5–7 gün önce başlanır ve tedavi süresince/güncellenmiş şema boyunca sürdürülür; B12 (i.m.) 3–9 haftada bir; deksametazon 4 mg PO/IV günde 2 kez gün −1/0/+1 (kurum protokolüne göre).
- İdame: 4 (en fazla 6) siklus sonrası Osimertinib + Pemetrexed idamesi düşünülebilir; performans/toleransa göre yalnız Osimertinib.
VI. Doz Modifikasyonları
- Hematolojik toksisite (G≥3 ANC<1.0 veya plt<50K): Siklus geciktir; iyileşince karbo AUC−1 adım azalt, pemetreksed %75–80; büyüme faktörü desteği (kuruma göre) düşün.
- Osimertinib ilişkili QTc >500 ms veya semptomatik aritmi: Kes → düzeldikten sonra 40 mg/gün ile yeniden başla; QT uzatan ilaçları gözden geçir.
- ILD/pnömonit şüphesi (G≥2): Osimertinib kalıcı kes; sistemik steroid + pulmonoloji konsültasyonu.
- Böbrek fonksiyonu: CrCl <45 mL/dk → pemetreksed önerilmez; 45–60 mL/dk arası yakından izlem ve doz azaltımı.
- Karaciğer enzimleri (G≥3): Osimertinib ara/azalt; eşlik eden hepatotoksik ilaçları kes.
VII. Uygulamada Dikkat Edilecekler
- EGFR mutasyon doğrulaması: Duyarlı mutasyon (ex19del/L858R) raporu; mümkünse NGS ile komutasyonlar (TP53, RB1 vb.) not edilsin.
- CNS değerlendirmesi: Başlangıç beyin MRG; Osimertinib’in CNS etkinliği nedeniyle kombinde de avantajlı.
- İlaç hazırlama: Pemetreksed PVC’siz set/uygun dilüsyon; karbo dozu için güncel kreatinin ve kilo.
- Premedikasyon & destek: Folat/B12/deksametazon, antiemetik profilaksi (NK1/5-HT3/dexa, emetojeniteye uygun).
- İzlem: Her siklusta CBC, kreatinin, AST/ALT; EKG (özellikle QTc riski veya eş zamanlı QT uzatan ilaç varlığında).
- Enfeksiyon riski: Nötropeni eşiğinde ateş 38.0°C → acil değerlendirme.
VIII. İlaç Etkileşimleri (Seçilmiş)
- Osimertinib – CYP3A4: Güçlü indükleyiciler (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort) plazma düzeyini azaltabilir → kaçının. Güçlü inhibitörler (ketokonazol, klaritromisin) düzeyi artırabilir → QT riskine dikkat.
- QT uzatan ilaçlar: Amiodaron, sotalol, metadon, bazı makrolidler/kinolonlar → birlikte kullanımda EKG izlemini sıklaştırın.
- Antasit/PPI: Osimertinib pH’a daha az duyarlı olsa da kronik yüksek doz PPI ile temkinli olun.
- Pemetreksed – NSAİİ: Özellikle yüksek doz ve uzun etkili NSAİİ’ler (örn. naproksen, piroksikam) ile renal klirens azalır → pemetreksed toksisitesi artabilir; 2–5 gün önce/sonra kaçın veya yakın izlem.
- Karbo – nefrotoksik/ototoksik ajanlar: Aminoglikozidler, amfoterisin-B, cisplatin ardışık kullanımlarında dikkat.
- Aşılar: Canlı aşılar nötropeni döneminde kontrendike; inaktif aşılar (influenza, pnömokok) önerilir.
IX. Yan Etkiler ve Yönetimi
| Yan etki | Sıklık (yaklaşık) | İlişkili ajan | Yönetim |
|---|---|---|---|
| Nötropeni/Anemi/Trombositopeni | G≥3 hematolojik toksisite kombinasyonda daha sık | Karbo/Pemetreksed | Siklus geciktir, G-CSF destek, doz azaltımı; febril nötropenide geniş spektrum AB. |
| Döküntü/Kuru cilt | ~%20–40 | Osimertinib | Nemlendirici, topikal steroid/antibiyotik; G≥3’de ara/azalt. |
| Diyare | ~%10–20 (G≥3 daha nadir) | Osimertinib | Loperamid, hidrasyon; refrakterde doz arası. |
| Stomatit/Mukozit | ~%10–20 | Pemetreksed | Tuzlu-karbonatlı gargara, topikal ajanlar; B12/folat uyumunu kontrol et. |
| Yorgunluk/İştahsızlık | ~%20–30 | Kombine | Beslenme desteği, aktivite düzenleme, eşlik eden anemi/hipotiroidi dışla. |
| QT uzaması/Aritmi | Nadir | Osimertinib | EKG izlemi, elektrolit düzelt; QTc>500 ms’de ara/azalt/ilaç değişimi. |
| İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) | Nadir (ciddi olabilir) | Osimertinib | Derhal kes, HRCT, steroid; infeksiyonu dışla. |
| Renal fonksiyon bozulması | Değişken | Pemetreksed/Karbo | Hidrasyon, NSAİİ kaçınma, doz ayarı; CrCl<45 mL/dk’da pemetreksed verme. |
X. Klinik Öneriler
- Başlangıç paketi: Folat 400–1000 µg/gün + B12 i.m., güçlü antiemetik, ishal ve döküntü kılavuzu yazılı verin.
- CNS hedefi: Semptomatik beyin met’inde kısa köprüleme RT gerekebilir; Osimertinib erken başlanır.
- Gerçek yaşam uyumu: İlk 2 siklusta rehospitalizasyonu azaltmak için telefon triage ve Hb/ANC eşikleriyle proaktif izlem.
- Minimal rezidüel hastalık/direnç: Progresyonda likit biyopsi ile yeni sürücü (MET ampl., HER2 altklon vb.) araştır; lokal oligoprogresyonda ablatif RT + tedaviye devam stratejisi değerlendir.
XI. SGK Geri Ödeme Durumu (Türkiye)
- Osimertinib:
Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21 mutasyon pozitifliği tespit edilmiş olan lokal ileri evre veya Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) tirozin kinaz İnhibitörü tedavisi sırasında veya sonrasında progresyon gelişmiş, EGFR T790M mutasyon pozitifliği progresyon sonrası yapılan biyopsi ile tespit edilmiş olan, kemoradyoterapiye ve cerrahiye uygun olmayan lokal ileri evre veya Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) olan yetişkin hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanılması halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
- Carboplatin: Kanser tanısında geri ödeme kapsamındadır.
- Pemetrekset: Lokal ileri evre ya da metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalardan nonskuamöz (adenokarsinom ya da büyük hücreli karsinom) histolojik alt grubunda birinci basamak kemoterapi sonrası progresyon gelişen hastalarda tıbbi onkoloji uzmanının yer aldığı 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji veya göğüs hastalıkları uzman hekimlerince reçete edilir.
- 3 lü kombinasyon olarak direkt ödeme kapsamında değildir.
XII. Kaynakça
- Ramalingam SS, et al. FLAURA2: Osimertinib + platinum–pemetrexed vs osimertinib. N Engl J Med. 2023.
- Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated NSCLC. N Engl J Med. 2018.
- NCCN Guidelines® NSCLC, v2025.
- EMEA/EMA & TİTCK ürün bilgileri; SGK SUT (güncel sürüm).
