Everolimus (Afinitor) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 20 Mart 2009)
- Ticari Adı: Afinitor
- Etken Madde: Everolimus
- Uygulama Şekli: Oral (tablet formu)
- Sınıfı: Sinyal Transdüksiyon İnhibitörü, mTOR İnhibitörü
- Kategori: Hedefe Yönelik Ajan
- Üretici: Novartis
- Türkiye Dağılımı: Novartis Türkiye
- Onaylı Olduğu Kanserler:İlerlemiş böbrek kanseri (sunitinib veya sorafenib sonrası), Pankreatik nöroendokrin tümörler (PNET), Gastrointestinal ve akciğer nöroendokrin tümörleri (NET), Tüberoz skleroz kompleksi (TSC) ile ilişkili renal anjiyomiyolipoma, Subependimal dev hücreli astrositoma (SEGA) ile ilişkili TSC, TSC ilişkili parsiyel başlangıçlı nöbetler (2 yaş ve üzeri), Exemestane ile kombine olarak HR-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş meme kanseri
Afinitor (Everolimus) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Everolimus etken maddeli Afinitor, ileri evre böbrek kanseri, pankreatik nöroendokrin tümörler (PNET), gastrointestinal ve akciğer nöroendokrin tümörleri (NET), meme kanseri ve tüberoz skleroz kompleksi (TSC) ile ilişkili belirli hastalıkların tedavisinde kullanılan oral bir mTOR inhibitörüdür. Bu ilaç, hücre büyümesini ve tümör hücrelerinin çoğalmasını baskılayarak hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı hedefler.
mTOR İnhibitörü Nedir?
mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitörleri, hücre büyümesi, proliferasyonu ve anjiyogenezi düzenleyen mTOR sinyal yolunu hedef alır. Bu yolun aşırı aktivasyonu, birçok kanser türünde tümör büyümesine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Everolimus gibi mTOR inhibitörleri, bu sinyali baskılayarak hücre döngüsünü durdurur, apoptozu (hücre ölümünü) tetikler ve tümör büyümesini engeller.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Everolimus, mTORC1 adlı hücresel bir proteini inhibe ederek tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını engeller.
- Hücre bölünmesini yavaşlatır: Hücre döngüsünü durdurarak kanser hücrelerinin çoğalmasını engeller.
- Apoptozu (hücre ölümünü) tetikler: Kanser hücrelerinin kendini yok etmesini sağlar.
- Damar oluşumunu (anjiyogenezi) baskılar: Tümörlerin büyümesi için gerekli olan yeni damarların oluşumunu engeller.
- VEGF seviyesini düşürerek tümör beslenmesini sınırlandırır: Hipoksi ile indüklenen faktör-1 (HİF-1) inhibitörü olarak VEGF üretimini azaltır.
- Diğer sinyal yollarını baskılar: ERK ve STAT3 gibi hücre büyümesini destekleyen sinyal yollarının aktivitesini azaltır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 20 Mart 2009: Sunitinib veya sorafenib sonrası ilerlemiş böbrek kanseri tedavisi için FDA onayı aldı.
- 30 Mayıs 2011: Pankreatik nöroendokrin tümörler (PNET) için onaylandı.
- 20 Nisan 2012: Tüberoz skleroz kompleksi (TSC) ile ilişkili subependimal dev hücreli astrositoma (SEGA) hastalarının tedavisi için onaylandı.
- 26 Şubat 2016: TSC ile ilişkili renal anjiyomiyolipoma tedavisi için FDA onayı aldı.
- 30 Temmuz 2019: Exemestane ile kombine olarak hormon reseptörü (HR)-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş meme kanseri tedavisinde kullanım onayı aldı.
- 10 Nisan 2021: TSC ilişkili parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 2 yaş ve üzeri hastalar için onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
Afinitor 'ün ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar:
- Hastalığı VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) hedefli tedavi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren metastatik renal hücreli karsinomu (RHK) olan hastaların tedavisinde,
- Cerrahi ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren, metastatik ya da lokal ileri evrede olan, daha önce somatostatin analogu kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren iyi diferansiye pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda,
- Cerrahi ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren metastatik ya da lokal ileri evrede olan, daha önce somatostatin analoğu ve bir seri sistemik kemoterapi kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren orta diferansiye (Ki-67: 3-20% arası) pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda endikedir.
- Rezeke edilemeyen metastatik veya lokal ilerlemiş hastalığı olan, gastrointestinal (GI) veya akciğer kökenli progresif iyi derecede diferensiasyon gösteren, fonksiyonel olmayan performans skoru 0-1 olan, fonksiyonel olmayan nöroendokrin tümörleri (NET) bulunan erişkin hastalarda en az bir basamak tedavi sonrasında kullanımı endikedir.
- Daha önce relaps/metastatik meme kanseri için sadece bir seri kemoterapi ve bir seri non-steroidal aromataz inhibitörü kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş, HER 2/neu negatif, postmenopozal, semptomatik visseral hastalığı olmayan, hormon reseptörü kuvvetli pozitif (≥40%), hastalarda sadece exemestanla birlikte progresyona kadar kullanımı endikedir.
Afinitor Geri Ödemesi Var mı?
- Hastalığı VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) hedefli tedavi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren metastatik renal hücreli karsinomalı hastalarda en az bir tıbbi onkoloji uzmanının bulunduğu tedavi protokolünü de gösterir 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilmesi halinde bedeli ödenir.
- Cerrahi ya da diğer lokal tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren, metastatik ya da lokal ileri evrede olan, iyi differansiye (Ki-67 değeri 20 veya altında olan) pankreatik nöroendokrin tümörü bulunan, daha önce somatostatin ve kemoterapi uygulanmış olan hastalarda en az bir tıbbi onkoloji uzmanının bulunduğu tedavi protokolünü gösterir 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilmesi halinde bedeli ödenir.
- Sunitinib ve everolimus pankreatik nöroendokrin tümör tedavisinde ardışık ya da kombine olarak kullanılamaz. Sunitinib ve everolimus etkin maddeli ilaçlar arasında sadece tolere edilemeyen majör yan etki (Grade 3-4 seviyesinde) olması ve bu durumun Sağlık Bakanlığı endikasyon dışı ilaç kullanım onayında belirtilmesi halinde ilaç değişimi ardışık kullanım olarak değerlendirilmez.
- Rezeke edilemeyen metastatik veya lokal ilerlemiş hastalığı olan, gastrointestinal (GI) veya akciğer kökenli progresif iyi derecede differansiasyon gösteren, fonksiyonel olmayan performans skoru 0-1 olan, fonksiyonel olmayan nöroendokrin tümörleri (NET) bulunan erişkin hastalarda en az bir basamak tedavi sonrasında (radyoaktif işaretli octreotid uygulanmışsa en az 6 ay geçmiş olması ve/veya kemoembolizasyon yapılmışsa en az 6 ay geçmiş olması ve/veya karaciğer metastazında radyofrekans ablasyon yapılmışsa en az 2 ay geçmesi koşulunda) en az bir tıbbi onkoloji uzmanının bulunduğu tedavi protokolünü de gösterir en fazla 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilmesi halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
- Daha önce relaps/metastatik meme kanseri için sadece bir seri kemoterapi ve bir seri non-steroidal aromataz inhibitörü kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş, HER 2/neu negatif, postmenopozal, semptomatik visseral hastalığı olmayan, hormon reseptörü kuvvetli pozitif (≥40%), hastalarda sadece exemestanla birlikte progresyona kadar kullanılması ve en az bir tıbbi onkoloji uzmanının bulunduğu tedavi protokolünü de gösterir en fazla 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilmesi halinde bedelleri Kurumca karşılanır.
- Cerrahi tedaviye uygun olmayan tuberoz skleroz kompleks (TSC) ile ilişkili subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) hastaları için en az bir çocuk hematolojisi ve onkolojisi uzman hekimi veya erişkin onkoloji uzman hekiminin yer aldığı en fazla 3 ay süreli sağlık kurulu raporuna dayanılarak çocuk hematolojisi ve onkolojisi uzman hekimleri veya erişkin onkoloji uzman hekimlerince reçete edilmesi halinde bedelleri Kurumca karşılanır. Rapor süresinin sonunda tedavinin devamı için yapılan değerlendirmede radyolojik ve klinik olarak iyileşme olduğunun görülmesi ve bu durumun düzenlenecek raporlarda belirtilmesi halinde tedaviye devam edilir.
Fiyatı: Ocak 2025 itibarıyla Afinitör 5 mg ve 10 mg sert kapsül eczane satış fiyatı: 19.573,39 ₺ ve 28.128,48 ₺
TİTCK Ek Onayı Alınmadan Kullanılabilecek Endikasyon Dışı İlaç Listesi İçinde Afinitor için Durum Nedir?
- İleri evre endometriyum kanseri:endometrioid tip hastalıkta antrasiklin, taksan ve hormon tedavisi içeren 3 sıra tedavi sonrası hastalığı progrese olan hastalarda kullanımı uygundur.
- İleri evre pecoma, rekürren anjiyomyolipoma, lenfanjiyoleiomyomatozis: 2. basamakta ve sonrasında kullanımı uygundur.
Direnç Mekanizması
Bazı kanser hücreleri, Everolimus'un etkisini zamanla azaltarak ilaca direnç geliştirebilir. Bu direnç, farklı hücresel mekanizmalarla ortaya çıkar:
- Hücre döngüsünün hızlanması: CDK2 ve Cyclin A seviyelerinin artışı, hücrelerin daha hızlı bölünmesini sağlayarak Everolimus’un büyüme durdurucu etkisini azaltır. CDK1 ve Cyclin B artışı, hücrelerin bölünmeye devam etmesine yardımcı olarak ilacın hücre döngüsünü durdurma etkisini engeller.
- Protein sentezi ve hücre büyümesinin artması: Aurora Kinaz A enzimi, hücre çoğalmasını artıran EIF4E adlı proteini aktive ederek tümör hücrelerinin büyümeye devam etmesine neden olur.
- Alternatif sinyal yollarının aktif hale gelmesi: mTORC2/Akt sinyal yolunun aktivasyonu, kanser hücrelerinin hayatta kalmasını destekleyerek Everolimus’un etkisini zayıflatabilir. ERK ve STAT3 sinyal yollarının artışı, hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik ederek Everolimus’a karşı direnç gelişmesine yol açar.
Emilim
Oral alımdan 1-2 saat sonra doruk seviyeye ulaşır. Yüksek yağ içeren yiyecekler, oral biyoyararlanımı %20 oranında azaltır.
Dağılım
%75’e kadar plazma proteinlerine bağlanır. Günlük tek doz kullanımında 2 hafta içinde denge seviyesine ulaşır.
Metabolizma
- Everolimus, karaciğerde CYP3A4 enzimleri tarafından parçalanarak metabolize edilir.
- Vücutta 6 ana metabolite dönüşür:3 monohidroksile metabolit,2 halka açılmış hidrolitik ürün, 1 fosfatidilkolin konjugatı.Bu metabolitler, ana bileşiğe göre daha düşük aktiviteye sahiptir.
- Ana atılım yolu: Safra ve dışkı yoluyla vücuttan atılır.
- Böbrekler yoluyla atılım: İlacın sadece %5’i böbrekler tarafından uzaklaştırılır.
- Yarı ömrü: Everolimus’un vücutta kalma süresi yaklaşık 30 saattir.
Doz Aralığı
Meme kanseri, NET ve böbrek kanseri için önerilen doz: günde 10 mg (oral, tek doz).
İlaç Etkileşimleri
Everolimus, bazı ilaçlarla etkileşime girerek etkinliği azalabilir veya toksisite riski artabilir.
- Everolimus’un Etkinliğini Azaltan İlaçlar: Bu ilaçlar CYP3A4 enzimlerini uyararak everolimusun metabolizmasını hızlandırır ve etkisini azaltır:
- Epilepsi ve nörolojik hastalık ilaçları: Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital
- Tüberküloz ilacı: Rifampin
- Kortikosteroid: Deksametazon
- Bitkisel ürün: Sarı kantaron (St. John’s Wort)
2.Everolimus’un Yan Etki Riskini Artıran İlaçlar: Bu ilaçlar CYP3A4 enzimlerini baskılayarak everolimus seviyesini artırır ve toksisite riskini yükseltir:
- Mantar enfeksiyonu ilaçları: Ketokonazol, itrakonazol, flukonazol
- Kalp ve tansiyon ilaçları: Verapamil, diltiazem
- Antibiyotikler: Eritromisin, klaritromisin
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Günde tek doz olarak, aynı saatte ve aç veya tok alınabilir.
- Tabletler çiğnenmemeli veya ezilmemelidir, bir bardak su ile yutulmalıdır.
- Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalarda doz 5 mg’a düşürülmelidir.
- Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır.
- CYP3A4 indükleyicileri ile kullanılıyorsa doz 5 mg’lık artışlarla maksimum 20 mg/gün olacak şekilde ayarlanmalıdır.
- Akciğer toksisitesi riski nedeniyle hastalar öksürük, nefes darlığı ve ateş açısından yakından izlenmelidir.
- Olası fırsatçı enfeksiyonlar (zatürre, bakteriyel enfeksiyonlar, invaziv mantar enfeksiyonları) açısından dikkatli olunmalıdır.
- Diyabet hastalarında kan şekeri düzeyleri izlenmelidir.
- Kan lipit seviyeleri (trigliserid ve kolesterol) düzenli olarak takip edilmelidir.
- Ağız yaraları olan hastalar, alkol veya peroksit içeren ağız gargaralarından kaçınmalıdır.
- Greyfurt ürünlerinden kaçınılmalıdır, çünkü everolimus seviyesini önemli ölçüde artırabilir.
- Canlı aşılar yapılmamalıdır ve canlı aşı yaptıran kişilerle yakın temastan kaçınılmalıdır.
- Gebelik kategorisi D (teratojeniktir), emzirme önerilmez.
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda everolimus ile en sık bildirilen yan etkiler:
- Ağız yaraları (stomatit) %44 – %70
- Döküntü (rash) %30 – %50
- Yorgunluk %30 – %44
- İshal %30 – %40
- Anoreksi (iştahsızlık) %25 – %35
- Bulantı %20 – %36
- Öksürük %20 – %30
- Enfeksiyon (özellikle solunum yolu) %20 – %30
- Hiperglisemi (kan şekeri yüksekliği) %10 – %50
- Anemi %30 – %40
- Trigliserid yüksekliği %20 – %30
- Kreatinin artışı (böbrek fonksiyonları) %10 – %20
- Pnömonit (akciğer iltihabı) %10 – %20
- Trombositopeni (düşük platelet) %10 – %20
- Stomatit derecesi 3-4 (şiddetli) %5 – %10
