Fluorouracil (5-FU) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 1962)
- Ticari Adı: Adrucil, Efudex (topikal), Fluoroplex, Carac (topikal)
- Etken Madde: Fluorouracil
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV) enjeksiyon, Topikal krem (bazı cilt durumları için)
- Sınıfı: Antimetabolit (Pirimidin analoğu)
- Kategori: Kemoterapötik ajan (sitotoksik)
- Üretici: Birden fazla üretici firma bulunmaktadır. (Örnek: Teva, Hospira, Valeant vb.)
- Türkiye Dağılımı: Mevcut – çeşitli jenerik firmalar tarafından ithal veya üretilmektedir. Onkoloji merkezlerinde yaygın olarak kullanılmaktadır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Kolorektal kanser, Mide kanseri, Pankreas kanseri, Meme kanseri, Baş ve boyun kanserleri, Serviks kanseri, Özofagus kanseri, Karaciğer kanseri (bazı kombinasyonlarda)
Fluorouracil (5-FU) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Fluorouracil (5-FU), özellikle solid tümörlerin tedavisinde kullanılan, yaygın ve etkili bir kemoterapi ilacıdır. DNA ve RNA sentezini hedef alarak hücre bölünmesini durdurur ve bu yolla hızlı çoğalan kanser hücrelerini baskılar. Genellikle kolorektal, meme, mide, pankreas, baş-boyun ve serviks kanserleri gibi çeşitli tümör tiplerinin tedavisinde tercih edilir.
5-FU'nun temeli 1950’li yıllara dayanır. Araştırmacılar o dönemde kanserli dokuların belirli maddeleri normal hücrelere göre daha fazla emdiğini fark etti. Bu gözlemler, urasil gibi moleküllerin tümör hücreleri tarafından daha fazla alındığını ortaya koydu. Bu bilgiden yola çıkan bilim insanları, urasilin yapısal bir benzeri olan ve flor elementi içeren fluorouracil bileşiğini tasarladı. Özellikle Charles Heidelberger’in çalışmaları bu sürece öncülük etti. İlacın 1957’de laboratuvar ortamında tümörlere karşı etkili olduğu gözlemlendi, 1958 yılında ise insanlar üzerindeki ilk etkili sonuçlar yayımlandı. 1962’de FDA onayını alarak klinik kullanıma girdi.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Fluorouracil (5-FU), pirimidin yapılı bir antimetabolit olup, yapısal olarak urasile benzer. Vücutta aktif metabolitlerine dönüşerek hem DNA hem de RNA sentezini bozar. Hücre döngüsünün özellikle S fazı (DNA sentez fazı) sırasında etkili olur.
- 5-FU, hücre içinde önce 5-fluoro-2'-deoksiuridin monofosfat (FdUMP) adlı aktif forma dönüşür. Bu metabolit, timidilat sentetaz (TS) enziminin aktif bölgesine bağlanarak onu kalıcı olarak inhibe eder. Bu enzim, deoksiuridin monofosfatı (dUMP), deoksitimidin monofosfata (dTMP) çevirmekle görevlidir ve DNA sentezi için elzemdir. FdUMP ile folat koenzimi (5,10-methylenetetrahydrofolate) birlikte, TS’nin aktif bölgesinde bir üçlü kompleks oluşturarak enzimin işlevini bloke eder. Bu reaksiyonun durması, hücrede dTMP eksikliği ve bunun sonucu olarak DNA zincirinde timidin eksikliğine yol açar. DNA replikasyonu durur ve hücre apoptoza (programlı hücre ölümü) gider.
- 5-FU aynı zamanda ribonükleotid formu olan 5-fluorouridin triphosphate (FUTP) şeklinde RNA’ya entegre olabilir. Bu entegrasyon, RNA'nın yapısal bütünlüğünü bozar ve anormal RNA oluşumuna neden olur. Bu da protein sentezinin aksamasına, hücresel işlev bozukluklarına ve nihayetinde hücre ölümüne neden olur.
- Bazı durumlarda, 5-FU'nun 5-fluoro-2'-deoksiuridin triphosphate (FdUTP) formu doğrudan DNA’ya yanlış nükleotid olarak entegre edilebilir. Bu entegrasyon, DNA’da onarılamaz hatalara ve çift zincir kırıklarına neden olabilir. Bu durum, hücrede stres yanıtı oluşturarak apoptoz veya mitotik ölüm ile sonuçlanır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 1957: Fluorouracil’in tümör hücreleri üzerindeki etkisi ilk kez laboratuvar ortamında (preklinik olarak) tanımlandı. Fare modellerinde yapılan çalışmalarda tümör büyümesini belirgin şekilde baskıladığı gözlemlendi.
- 1958: İnsanlar üzerinde yapılan ilk klinik çalışmalar yayımlandı. 5-FU’nun çeşitli kanser türlerinde, özellikle gastrointestinal sistem kanserlerinde terapötik potansiyele sahip olduğu gösterildi.
- 1962: 5-Fluorouracil, FDA tarafından resmen onaylandı. Bu onay, ilacın ileri evre gastrointestinal kanserlerde (özellikle kolorektal kanser) kullanımı için verildi. Böylece 5-FU, FDA onaylı ilk antimetabolitlerden biri olarak klinik onkolojide yerini aldı.
- 1970’ler – 1990’lar: İlacın kombinasyon tedavileri içindeki yeri genişledi. Özellikle leucovorin ile birlikte kullanımı standart tedavi haline geldi. Meme kanseri, baş-boyun kanserleri ve bazı jinekolojik kanserlerde de onaylı kullanımları arttı.
- 2000’ler ve sonrası: 5-FU’nun oral formu olan kapesitabin (capecitabine), metabolize olarak vücutta 5-FU’ya dönüşen bir ön ilaç (prodrug) olarak geliştirildi ve onaylandı. Bu gelişme, hastaların tedaviye evde ağızdan devam edebilmesine olanak sağladı. Aynı zamanda 5-FU bazlı rejimlerin yeni hedefe yönelik ajanlarla birlikte kullanımı da FDA tarafından onaylanmaya başladı (örn. bevacizumab, cetuximab gibi).
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de Fluorouracil (5-FU), çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ajanı olarak ruhsatlandırılmıştır.
Terapötik Endikasyonları
- Fluorouracil, Türkiye'de aşağıdaki malignitelerin tedavisinde tek başına veya kombinasyon halinde kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır:
- Meme Kanseri: Monoterapi veya metotreksat, siklofosfamid, doksorubisin gibi ajanlarla kombinasyon halinde kullanılabilir
- Kolorektal Karsinom: Tek başına veya diğer kemoterapi ajanlarıyla birlikte uygulanabilir.
- Mide Kanseri: Kombinasyon tedavilerinde yer alabilir.
- Baş ve Boyun Kanserleri: Özellikle ileri evrelerde diğer ajanlarla birlikte kullanılabilir.
- Pankreas Kanseri: Klinik çalışmalarda etkinliği gösterilmiş olup, kombinasyon tedavilerinde yer alabilir.
Flourasil (5-FU) Geri Ödemesi Var mı?
Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktadır. Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.
Fiyatı: Flouracil 1000 mg flk: 164.07TL, Flouracil 500 mg flk 109.68TL, Flouracil 250 mg 10 amp 73.75TL.
Direnç Mekanizmaları
- Fluorouracil (5-FU), DNA ve RNA sentezini hedef alarak tümör hücrelerini öldüren etkili bir kemoterapi ajanıdır. Ancak bazı hastalarda tedaviye yanıt azalabilir veya tamamen etkisiz hale gelebilir. Bu duruma ilaca karşı gelişen hücresel dirençneden olur. 5-FU’ya karşı oluşan direnç, hemdoğal (primer) hem de tedaviye bağlı kazanılmış (sekonder) olabilir.
- Timidilat Sentetaz (TS) Enzim Düzeylerinin Artışı: 5-FU’nun en önemli hedefi timidilat sentetaz (TS) enzimidir. Bazı tümör hücreleri, bu enzimi aşırı miktarda üreterek ilacın baskılayıcı etkisini azaltabilir. Bu durumda 5-FU tarafından bloke edilmesi gereken hedef sayısı artar ve ilaç etkisiz kalır. Ayrıca bazı hücreler TS geninde mutasyonlar geliştirerek enzimin 5-FU’ya olan duyarlılığını azaltabilir.
- Dihidropirimidin Dehidrogenaz (DPD) Aktivitesinde Artış:5-FU, karaciğerde ve bazı tümör hücrelerinde DPD enzimi tarafından yıkılır. Eğer bu enzimin aktivitesi artarsa, ilaç hızlıca etkisiz hale gelir ve hedef hücreye ulaşamadan metabolize olur. Bu da biyoyararlanımın azalmasına ve tedavi etkinliğinin düşmesine neden olur.
- İlacın Hücreye Alımında Azalma:5-FU’nun hücre içine girmesi, bazı taşıyıcı proteinler aracılığıyla gerçekleşir. Bu taşıyıcıların ekspresyonu azaldığında ya da işlevleri bozulduğunda, ilaç hücre içine yeterince alınamaz ve etkisini gösteremez.
- DNA ve RNA Tamir Mekanizmalarının Artması:Bazı tümör hücreleri, 5-FU’nun DNA’ya verdiği hasarı onarma kapasitesini artırabilir. Özellikle nükleotid eksizyon tamiri (NER) ve mismatch tamir (MMR) sistemlerinin aşırı aktif olması, ilaçla oluşan hücre içi stresin ortadan kaldırılmasına ve ilaca karşı hücresel tolerans gelişmesine yol açar.
- Apoptoz Yolaklarının Bozulması: 5-FU’nun etkisiyle DNA hasarı oluştuğunda, hücrelerin kendini yok etmesi (apoptoz) beklenir. Ancak bazı kanser hücreleri, anti-apoptotik proteinleri (örneğin Bcl-2) artırarak ya da p53 gibi tümör baskılayıcı genlerin işlevini kaybederek apoptozdan kaçabilir. Bu da 5-FU’ya direnç gelişmesine katkıda bulunur.
- Metabolit Dönüşüm Yollarında Sapmalar:5-FU’nun aktif forma dönüşmesi için çeşitli enzimatik yollar gereklidir (örneğin: orotat fosforibozil transferaz - OPRT, uridin kinaz vb.). Bu enzimlerin yetersizliği veya inhibisyonu, ilacın aktif hale dönüşmesini engelleyerek hücresel etkinliğini düşürür.
Emilim
Fluorouracil genellikle intravenöz (IV) ya da intraarteriyel yolla uygulanır. Bunun sebebi, ilacın oral yoldan zayıf emilmesidir. Ağızdan alındığında, sindirim sisteminden kısıtlı oranda geçer ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğradığı için sistemik dolaşıma ulaşmadan büyük oranda etkisiz hale gelir. Bu nedenle standart tedavide damar yoluyla uygulama tercih edilir.Topikal formu ise cilt üzerine uygulanır ve sistemik emilimi düşüktür; genellikle lokal etki gösterir (örneğin aktinik keratoz tedavisinde).
Dağılım
5-FU, vücutta geniş bir dağılım hacmine sahiptir. Hızlıca plazmadan dokuya geçer ve özellikle tümör hücrelerinde yoğunlaşır. Suda çözünebilen bir molekül olduğu için başlıca sulu ortamlarda (kan, hücre içi sıvı) dağılır.Kan-beyin bariyerini sınırlı düzeyde geçebilir; bu nedenle merkezi sinir sistemi tümörlerinde etkinliği düşüktür. Ancak meninkslerin tutulduğu bazı durumlarda terapötik düzeylere ulaşabilir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür; bu da dağılımı hızlandıran bir etkendir.
Metabolizma
- 5-FU’nun metabolizması büyük oranda karaciğerde gerçekleşir ve bu sürecin merkezinde dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) enzimi bulunur.
- DPD, 5-FU’nun yaklaşık %80-85’ini inaktif metabolitlere çevirir. Bu metabolitler daha sonra böbrek yoluyla atılır.
- DPD aktivitesindeki bireysel farklılıklar büyük önem taşır. Bazı bireylerde bu enzim doğuştan eksik olabilir; bu da ilacın yavaş yıkılmasına ve toksik düzeylere ulaşmasına neden olur. Bu tür hastalarda ciddi yan etkiler (mukozit, nötropeni, ishal) gelişebilir.
- 5-FU’nun küçük bir kısmı ise aktif metabolitlerine dönüşerek etkisini gösterir:FdUMP: DNA sentezini baskılar.FUTP: RNA’ya entegre olarak protein sentezini bozar.FdUTP: DNA’ya yanlış yerleşerek yapısal hasara neden olur.
Atılım
5-FU ve metabolitleri çoğunlukla idrar yoluyla atılır. Atılım süreci böbrek fonksiyonlarına bağlıdır, ancak kısa yarı ömrü nedeniyle vücutta uzun süre birikim yapmaz. Normal koşullarda yarı ömrü dakikalarla ölçülür, bu nedenle sürekli infüzyon ile uygulama daha stabil plazma düzeyleri sağlar.
Doz Aralığı
İntravenöz Kullanım
- Kolorektal Kanser:Bolus + infüzyon kombinasyonu (FOLFOX, FOLFIRI protokolleri içinde): Bolus: 400–500 mg/m² IV gün ,İnfüzyon: 2400–3000 mg/m² 46 saatte sürekli IV infüzyon. Siklus genellikle 2 haftada bir tekrarlanır.Tek başına kullanım (daha az tercih edilir):370–425 mg/m²/gün IV, 5 gün süreyle,28 günde bir kür.
- Meme Kanseri:CMF rejimi (siklofosfamid, metotreksat, 5-FU):500 mg/m² IV gün 1 ve 8.günler 28 günde bir kür.
- Baş ve Boyun Kanserleri:1000 mg/m²/gün IV, 4–5 gün süreyle sürekli infüzyon, genellikle cisplatin ile kombinasyon içinde verilir.Kürler3 haftada bir uygulanabilir.
- Mide ve Özofagus Kanserleri:800–1000 mg/m²/gün IV, 5 gün süreyle infüzyon şeklinde genellikle cisplatin veya epirubisin ile kombinasyon halinde, 3 haftalık kürler şeklindedir.
- Pankreas Kanseri: 500–600 mg/m² IV haftada 1 gün, 6 hafta süreyle
- Alternatif olarak bolus ve infüzyon şeklinde kombine tedaviler (örneğin: 5-FU + leucovorin + irinotekan + oxaliplatin içeren FOLFIRINOX rejimi)
Topikal( Cilt Üzerine) Kullanımı
- Aktinik Keratoz, %5 krem formu, günde 1–2 kez, 2–4 hafta süreyle
- Yüzeyel Bazal Hücreli Karsinom, %5 krem formu,günde 2 kez, 3–6 hafta süreyle
- Bowen Hastalığı (Kutanöz in situ karsinom),%5 krem, günde 1–2 kez
İntraarteriyel Uygulama (Spesifik Merkezlerde)
Bazı ileri evre baş-boyun veya karaciğer tümörlerinde, 5-FU arter içine infüze edilerek doğrudan tümör yatağına verilmesi tercih edilebilir.Dozlar genellikle 1000–1500 mg/m² civarındadır ve infüzyon süreleri 2–5 gün olabilir.
Kombinasyon ve Doz Ayarlamaları
- Leucovorin ile Kombinasyon: 5-FU’nun etkinliğini artırır, özellikle DNA sentez inhibisyonunu güçlendirir. Genellikle 20–200 mg/m² leucovorin ile birlikte uygulanır.
- Böbrek ve karaciğer fonksiyonlarına göre doz ayarlaması yapılabilir.
- Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) eksikliği olan bireylerde, ciddi toksisite riski nedeniyle doz önemli ölçüde azaltılmalı veya tamamen kaçınılmalıdır.
Oral Kullanımı
Kapesitabin Kemoterapi Hapı Nedir?
İlaç Etkileşimleri
- Leucovorin (Folinik Asit): Sinergistik (etki artırıcı).Leucovorin, 5-FU’nun hedefi olan timidilat sentetaz enzimine daha sıkı bağlanmasını sağlar. Bu durum 5-FU’nun DNA sentezine etkisini artırır ve tedavi etkinliğini yükseltir. Ancak bu sinerjik etki, mukozit ve miyelosupresyon gibi yan etkilerin şiddetini de artırabilir.
- Dihidropirimidin Dehidrogenaz (DPD) İnhibitörleri: Toksisite artırıcı, 5-FU karaciğerde DPD enzimi ile yıkılır. Eğer bu enzimi inhibe eden ilaçlarla (örneğin brivudin, sorivudin) birlikte kullanılırsa, 5-FU metabolize edilemez ve hayatı tehdit eden toksisite oluşabilir. Bu kombinasyonlar kesinlikle kontrendikedir.
- Warfarin (Varfarin) ve Diğer Oral Antikoagülanlar:Antikoagülan etkide artış.5-FU, karaciğerde warfarin metabolizmasını etkileyerek INR düzeyini yükseltebilir, bu da kanama riskini artırır. Bu nedenle bu hastalar yakın INR takibine alınmalı ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
- Metotreksat:Farmakodinamik sinerji.Her iki ilaç da DNA sentezine müdahale eder. Birlikte kullanıldıklarında hücre öldürücü etki artar, ancak miyelosupresyon, mukozit ve hepatotoksisite riski de yükselir. Genellikle dikkatli doz ayarı ve takip ile kullanılır.
- Fenitoin (Epilepsi ilacı):Fenitoin düzeyinde artış.5-FU, fenitoinin metabolizmasını yavaşlatarak kandaki düzeyini yükseltebilir. Bu durum fenitoin toksisitesi (ataksi, tremor, bilinç değişiklikleri) oluşturabilir. Klinik takip ve gerektiğinde doz ayarı önerilir.
- Live aşılar (canlı virüs içeren aşılar): İmmünsüpresyonla ilgili risk.5-FU immün sistemi baskılar. Bu yüzden canlı virüs içeren aşılar (örneğin oral polio, sarı humma) bu dönemde uygulanmamalıdır. Aşıdan önce ya da sonra uygun zamanlama için hekime danışılmalıdır.
- Cisplatin, Irinotekan, Oxaliplatin (Kemoterapi kombinasyonları, Sinerjik/toksik etki):Bu ilaçlarla kombinasyon 5-FU’nun etkinliğini artırır. Ancak nötropeni, mukozit, diyare, hepatotoksisite gibi yan etkilerin insidansı da yükselir. Kombinasyon rejimlerinde dikkatli izlem gerekir.
- Allopurinol:5-FU etkisinin azalması (olası).Bazı çalışmalar, allopurinol’ün 5-FU’nun antitümör etkisini zayıflatabileceğini öne sürmektedir. Bu nedenle birlikte kullanımda dikkatli olunmalı ve etki düzeyi takip edilmelidir.
Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Hasta Seçimi ve Ön Testler:5-FU tedavisi planlanmadan önce hastalarda DPD (Dihidropirimidin Dehidrogenaz) enzim aktivitesi değerlendirilmelidir. Bu enzimin eksikliği ciddi toksisite riskini artırır. DPD eksik olan bireylerde 5-FU kullanımı ya tamamen kaçınılmalı ya da çok dikkatli doz azaltmasıyla uygulanmalıdır.
- Uygulama Yolu ve Doz Takibi: 5-FU genellikle damar yoluyla (intravenöz) uygulanır. Doz, vücut yüzey alanına (mg/m²) göre hesaplanır. Sürekli infüzyon ile bolus enjeksiyon farklı etki ve yan etki profiline sahiptir; bu nedenle uygun yöntem, tedavi amacına göre belirlenmelidir.
- Yan Etki Takibi: En yaygın yan etkiler; mukozit, ishal, mide bulantısı, kusma, lökopeni ve trombositopenidir. Uzun süreli uygulamalarda el-ayak sendromu da görülebilir. Hastalar düzenli hematolojik takip altında olmalıdır.
- Diğer İlaçlarla Etkileşim: Warfarin, fenitoin, leucovorin gibi ilaçlarla etkileşime girebilir. Özellikle warfarin ile birlikte kullanımda kanama riski artar; INR takibi sık yapılmalıdır. DPD enzimini inhibe eden ilaçlarla birlikte kesinlikle verilmemelidir.
- Böbrek ve Karaciğer Fonksiyonu:Ciddi karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarı gerekir. Plazma düzeyi artabileceği için toksisite riski yükselebilir. Yaşlı hastalarda da bireysel tolerans göz önünde bulundurulmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme:5-FU, gebelik kategorisi D olan bir ajandır. Fetüs üzerine zararlı etkileri vardır ve gebelikte kullanılmamalıdır. Emziren annelerde de kullanımı kontrendikedir.
- Uygulama Sonrası Bakım:Ağız hijyenine dikkat edilmeli, mukoza irritasyonunu azaltacak yumuşak gıdalar tercih edilmelidir. El-ayak sendromu gelişirse nemlendirici kullanımı artırılmalı, gerekirse doz aralığı uzatılmalıdır.
- Takip ve Yanıt Değerlendirmesi: Tedavi sürecinde klinik yanıt, laboratuvar testleri ve görüntüleme yöntemleriyle değerlendirilmelidir. Gerekirse protokol düzenlenerek daha tolerable bir rejime geçilmelidir.
Yan Etkiler
Çok Yaygın Yan Etkiler (≥ %10)
- Mukozit (ağız içi yaralar, irritasyon): %20–40
- İshal: %20–35
- Bulantı – kusma: %15–30
- Lökopeni (beyaz kan hücrelerinde azalma): %25–40
- Trombositopeni (kan pulcuğu düşüklüğü): %10–25
- Anemi: %10–30
- El-ayak sendromu (palmar-plantar eritem): %10–25
- Yorgunluk: %15–30
- Alopeci (saç dökülmesi): %10–15
Yaygın Yan Etkiler (%1–10)
- Karaciğer enzim yüksekliği (AST/ALT): %5–10
- İştah kaybı: %5–10
- Deri döküntüleri: %3–8
- Konjonktivit (gözlerde yanma, sulanma): %2–5
- Baş ağrısı: %2–4
- Tırnak değişiklikleri (kırılma, renk değişimi): %3–6
Seyrek Yan Etkiler ( %0.1)
- Göğüs ağrısı, kardiyak iskemik olaylar: %0.5–1
- Nörotoksisite (zihin bulanıklığı, ataksi, konfüzyon): %0.1–0.5
- Fotosensitivite (güneşe karşı hassasiyet): %0.1–0.5
- Hiponatremi: %0.1–0.3
- Alerjik reaksiyonlar (anafilaksi dahil): %0.1
- Akut hepatik nekroz: < %0.1
- Pulmoner fibrozis (uzun süreli kullanımda): %0.1
- Toksik epidermal nekroliz: < %0.1
