რატომ არის დელტა ვირუსი ასეთი საშიში? როგორ აინფიცირებს კორონავირუსი უჯრედებს?

ცხვრის ტყავში გახვეული მგელივით მრავალ ვირუსს ადამიანის იმუნური სისტემისგან შესანიღბად გარე ცილების დამფარავი გლიკანები აქვს. სან-დიეგოს კალიფორნიის უნივერსიტეტის გამოთვლითი ბიოფიზიკური ქიმიკოსის Rommie Amaro-ს გუნდმა სტრუქტურულ და გენეტიკურ მონაცემებზე დაყრდნობით ვირუსის ამ საფარის ყველაზე დეტალური ვიზუალიზაცია შექმნა. გუნდმა სუპერკომპიუტერის დახმარებით გამოსახულება ატომ-ატომ ააგო.

2020 წლის 22 მარტს Twitter-ზე გამოქვეყნებულ სიმულაციას ერთი საათის განმავლობაში მკვლევარი გამოეხმაურა: რა არის ცილის ზედა ნაწილიდან ამოსული შიშველი, დაუფარავი მარყუჟი?

Amaro-ს ამ კითხვაზე პასუხი არ ჰქონდა. თუმცა კომენტარიდან 10 წუთის შემდეგ ოსტინის ტეხასის უნივერსიტეტის სტრუქტურულმა ბიოლოგმა Jason McLellan-მა უპასუხა: დაუფარავი მარყუჟი არის ადამიანის უჯრედებზე არსებულ რეცეპტორებთან შემაკავშირებელი spike-ის (წვეტის) სამი ნაწილისგან ერთ-ერთი — რეცეპტორთან შეკავშირების დომენი (RBD = receptor binding domain).

გამოსახულების წყარო: სტრუქტურული გამოსახულება — Lorenzo Casalino, კალიფორნიის უნივერსიტეტი, სან-დიეგო; გრაფიკა: Nik Spencer/Nature

Amaro-ს სიმულაციაში RBD გლიკანების ღრუბლის ზემოთ იწევა და ორი გლიკანი მას ადგილას აფიქსირებს, ველოსიპედის საყრდენი ფეხივით. როდესაც Amaro-მ კომპიუტერულ მოდელში გლიკანების მუტაცია მოახდინა, RBD ჩამოიშალა. McLellan-მა და მისმა გუნდმა იმავე ცდის ლაბორატორიაში ჩატარების გზა შეიმუშავეს და 2020 წლის ივნისისთვის განაცხადეს, რომ ორი გლიკანის მუტაცია სპაიკცილის ადამიანის უჯრედის რეცეპტორთან შეკავშირების უნარს ამცირებდა. McLellan-ის თქმით, კორონავირუსებში ეს როლი მანამდე არავინ იცოდა. მკვლევრებს ჯერ ამ ორი შაქრის შემცირების გზა არ აქვთ, თუმცა Amaro ვარაუდობს, რომ ამის მიღწევამ შესაძლოა ვირუსის გადამდებლობა შეამციროს.

Covid-19-ის პანდემიის დაწყებიდან მეცნიერები დეტალურად სწავლობენ, როგორ აინფიცირებს SARS-CoV-2 უჯრედებს. ინფექციის პროცესის გარდა, მათ სურთ იპოვონ გაუმჯობესებული მკურნალობითა და ვაქცინებით მისი შეჩერების უკეთესი გზები და გაიგონ, რატომ არის ახალი ვარიანტები, მაგალითად, დელტა, უფრო გადამდები.

როგორ აინფიცირებს კორონავირუსი უჯრედებს?

კორონავირუსების მრავალწლიანი კვლევით მხარდაჭერილი 19-თვიანი მუშაობის შედეგად მივიღეთ დეტალური აღწერა, თუ როგორ იჭრება SARS-CoV-2 ადამიანის უჯრედებში. მეცნიერებმა აღმოაჩინეს მნიშვნელოვანი ადაპტაციები, რომლებიც ვირუსს უჯრედზე საოცარი ძალით მიმაგრებასა და შემდეგ შიგნით დამალვაში ეხმარება. SARS-CoV-2 უჯრედიდან გამოსვლისასაც მნიშვნელოვან პროცესს ატარებს თავისი ნაწილაკების მოსამზადებლად, რათა მეტი ადამიანის უჯრედი დააინფიციროს. ეს არის ზოგი საშუალება, რომელმაც მისი სწრაფი გავრცელება და მილიონობით სიცოცხლის დაკარგვა გამოიწვია. ლონდონის Imperial College-ის ვირუსოლოგი Wendy Barclay ამბობს: "სწორედ ამიტომ არის მისი კონტროლი ასეთი რთული."

გამოსახულების წყარო: Hui (Ann) Liu, იუტის უნივერსიტეტი; გრაფიკა: Nik Spencer/Nature

წვეტებიანი და ინფიცირებისთვის მზად

ყოველი SARS-CoV-2 ვირიონის (ვირუსული ნაწილაკის) გარე ზედაპირი დაფარულია შემთხვევითად განლაგებული 24 – 40 სპაიკცილით, რომლებიც ადამიანის უჯრედთან შერწყმისთვის საკვანძოა. სხვა ვირუსებში, მაგალითად, გრიპში, შერწყმის ცილები შედარებით ხისტია. თუმცა SARS-CoV-2-ის სპაიკები, გერმანიის ფრანკფურტის Mac Planck-ის ბიოფიზიკის ინსტიტუტის Martin Beck-ისა და კოლეგების 2020 წლის აგვისტოს კვლევით, წარმოუდგენლად მოქნილია და სამ წერტილშია მიმაგრებული.

ეს სპაიკებს ბრუნვის, რხევისა და გადახრის საშუალებას აძლევს, რაც უჯრედის ზედაპირის დათვალიერებასა და ერთი უჯრედისთვის რამდენიმე სპაიკის მიმაგრებას აადვილებს. Beck-ის თქმით, სხვა კორონავირუსებზე მსგავსი ექსპერიმენტული მონაცემები არ არსებობს, თუმცა, რადგან „სპაიკცილების მიმდევრობები ევოლუციურად ძლიერ არის შენარჩუნებული“, ამ მახასიათებლის საერთოობის ვარაუდი გონივრული იქნება.

გამოსახულების წყარო: SARS-CoV-2-ის კრიოელექტრონული ტომოგრაფიის გამოსახულებები (მასშტაბის ზოლი: 30 ნანომეტრი). ავტორობა: B. Turoňová და სხვ./Science

პანდემიის დასაწყისში მკვლევრებმა დაადასტურეს, რომ SARS-CoV-2-ის სპაიკცილების RBD უკავშირდება ნაცნობ ცილას, რომელსაც ACE2 რეცეპტორი ეწოდება და რომელიც ადამიანის ყელისა და ფილტვის მრავალი უჯრედის მემბრანაზეა. ეს რეცეპტორი ასევე მიმაგრების ადგილია SARS-CoV ვირუსისთვის, რომელიც მძიმე მწვავე რესპირატორულ სინდრომს (SARS) იწვევს. თუმცა SARS-CoV-თან შედარებით ახალი კორონავირუსი (SARS-CoV-2) ACE2 რეცეპტორს 2-4-ჯერ უფრო ძლიერად უკავშირდება, რადგან RBD-ში მრავალი ცვლილება ვირუსის მიმაგრების წერტილებს ასტაბილურებს.

ვარიანტების პრობლემა

SARS-CoV-2-ის შემაშფოთებელი ვარიანტები მიდრეკილია მუტაციებისკენ სპაიკცილის S1 ქვედანაყოფში, რომელიც RBD-ს შეიცავს და ACE2 რეცეპტორთან შეკავშირებაზეა პასუხისმგებელი. (მეორე სპაიკქვედანაყოფი, S2, მასპინძელი უჯრედის ვირუსულ შერწყმასაც ააქტიურებს.)

მაგალითად, ალფა ვარიანტს სპაიკცილის მიმდევრობაში 10 ცვლილება აქვს, რაც RBD-ის „აწეულ“ მდგომარეობაში დარჩენის ალბათობას ზრდის. ჩრდილოეთ კაროლინის Duke-ის ადამიანის ვაქცინების ინსტიტუტის სპაიკმუტაციების მკვლევარმა სტრუქტურულმა ბიოლოგმა Priyamvada Acharya-მ თქვა: „უჯრედებში შესვლის გამარტივებით ეს ვირუსს წინსვლაში ეხმარება“.

ამჟამად მსოფლიოში გავრცელებულ დელტა ვარიანტს S1 ქვედანაყოფში მრავალი მუტაცია აქვს, მათგან სამი — RBD-ში, და ეს მუტაციები, როგორც ჩანს, აძლიერებს მის RBD-ის ACE2-თან უფრო ძლიერად შეკავშირებისა და იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევის უნარს.

შეზღუდული შესვლა

როდესაც ვირუსის წვეტები ACE2-ს უკავშირდება, მასპინძელი უჯრედის ზედაპირზე სხვა ცილები იწყებს პროცესს, რომელიც ვირუსული და უჯრედული მემბრანების შერწყმას იწვევს. (სურათი-4: ვირუსის შესვლა)

წყარო: Janet Iwasa, იუტის უნივერსიტეტი; გრაფიკა: Nik Spencer/Nature

SARS-ის გამომწვევი SARS-CoV ვირუსი უჯრედში შესასვლელად მასპინძლის ორი პროტეაზული ფერმენტიდან ერთს იყენებს: TMPRSS2 (tempress two) ან კატეფსინს. TMPRSS2 უჯრედში შესვლის უფრო სწრაფი გზაა, თუმცა SARS-CoV, ჩვეულებრივ, ენდოსომით — ლიპიდით შემოსაზღვრული ბუშტუკით — შედის, რაც კატეფსინ L-ს ეფუძნება. ანტივირუსულ ცილებს ვირიონების დაჭერა მხოლოდ მაშინ შეუძლია, როდესაც ისინი უჯრედში ამ გზით შედიან.

SARS-CoV-2 SARS-CoV-ისგან განსხვავდება იმით, რომ ეფექტიანად იყენებს TMPRSS2-ს — ფერმენტს, რომელიც რესპირატორული უჯრედების გარეთ დიდი რაოდენობითაა. თავდაპირველად TMPRSS2 სპაიკის S2 ქვედანაყოფში ერთ უბანს ჭრის. ამოჭრილი უბანი ჰიდროფობური ამინომჟავების მიმდევრობას გამოაჩენს, რომელიც სწრაფად უახლოეს, ანუ მასპინძელი უჯრედის, მემბრანაში ჩაეფლობა. შემდეგ გაწელილი სპაიკი ელვასაკეტივით საკუთარ თავზე იკეცება და ვირუსულ და უჯრედულ მემბრანებს შერწყმას აიძულებს.

ქვემოთ მოცემულია SARS-CoV-2-ის უჯრედებთან შერწყმის ანიმაცია. ავტორობა: Janet Iwasa, იუტის უნივერსიტეტი

შემდეგ ვირუსი საკუთარ გენომს პირდაპირ უჯრედში გადაიტანს. Barclay-სა და Imperial College-ის კოლეგების აპრილში გამოქვეყნებული კვლევით, ასე შეჭრისას SARS-CoV-2 SARS-CoV-ზე სწრაფად აინფიცირებს და ენდოსომებში დაჭერას თავს არიდებს.

პასუხი კითხვაზე, რატომ არ იმოქმედა მალარიის პრეპარატმა Plaquenil-მა

ვირუსის მიერ TMPRSS2-ით სწრაფი შეღწევა მალარიის პრეპარატის ქლოროქინის ლაბორატორიაში ადრეული იმედისმომცემი შედეგების მიუხედავად, Covid-19-ის მკურნალობის კლინიკურ კვლევებში უშედეგობას ხსნის. გაირკვა, რომ ისინი იყენებდნენ უჯრედებს, რომლებიც ენდოსომური შესვლისთვის მხოლოდ კატეფსინებს ეყრდნობოდა. Barclay ამბობს: „როდესაც ვირუსი ადამიანის სასუნთქ გზებში აინფიცირებს და მრავლდება, ენდოსომას არ იყენებს. ამიტომ ენდოსომური დამრღვევი ქლოროქინი რეალურ პირობებში ეფექტიანი არ არის“.

ეს აღმოჩენა პროტეაზებზეც მიუთითებს, როგორც იმედისმომცემ სამკურნალო ვარიანტზე, რათა ვირუსმა მასპინძელ უჯრედში შესასვლელად TMPRSS2, კატეფსინ L ან სხვა პროტეაზები ვერ გამოიყენოს. იაპონიაში პანკრეატიტისთვის დამტკიცებულმა TMPRSS2 ინჰიბიტორმა „კამოსტატ მეზილატმა“ ფილტვის უჯრედებში ვირუსის შესვლა დაბლოკა, თუმცა პირველ კლინიკურ კვლევებში პაციენტების შედეგები არ გაუმჯობესდა.

გეტინგენის გერმანიის პრიმატების ცენტრის ინფექციის ბიოლოგიის განყოფილების ხელმძღვანელი Stefan Pöhlmann, რომელიც ACE2 შეკავშირებისა და TMPRRS2 გზის კვლევებს უძღვებოდა, ამბობს: „ჩემი აზრით, ახალი დაავადებების აფეთქებებთან საბრძოლველად და მომავალი პანდემიების თავიდანვე ასარიდებლად პროტეაზების ინჰიბიტორები ფართო მოქმედების ანტივირუსულ საშუალებებად უნდა გვქონდეს“.

სასიკვდილო კონკურენცია

ინფექციის შემდეგი ეტაპები კიდევ უფრო ბუნდოვანია. იუტის უნივერსიტეტის ქიმიკოსი Janet Iwasa, რომელმაც ვირუსის სასიცოცხლო ციკლის განმარტებითი ანიმაცია შექმნა, ამბობს: „უჯრედში შესვლის შემდეგ გაცილებით მეტი შავი ყუთია. მეტია გაურკვევლობა და კონკურენტი ჰიპოთეზები“.

კორონავირუსები უჯრედულ მექანიზმებს მრავალი გზით ითვისებს. ვირუსოლოგმა Noam Stern-Ginossar-მა და მისმა გუნდმა ყურადღება გაამახვილეს სამ მექანიზმზე, რომლითაც SARS-CoV-2 მასპინძლის mRNA-ის ტრანსლაციას საკუთარი სარგებლისთვის თრგუნავს. Stern-Ginossar ამბობს: "არცერთი ამ ვირუსისთვის სპეციფიკური არ არის, თუმცა ეფექტების კომბინაცია, სისწრაფე და სიდიდე მას უნიკალურს ხდის".

• პირველ რიგში, ვირუსი კონკურენციას აქრობს: ადამიანის უჯრედში შეღწევის მცდელობისას პირველად ტრანსლირებული ცილა Nsp1 ვირუსული ნიშნის არმქონე ყველა უჯრედული mRNA-ის სისტემატურად დასაშლელად მასპინძლის ცილებს ითვისებს. თუმცა, როდესაც Stern-Ginossar-ის გუნდმა იგივე ნიშანი მასპინძლის mRNA-ის ბოლოზე მოათავსა, mRNA არ დაიშალა.
• მეორე მხრივ, ინფექცია უჯრედში ცილების საერთო ტრანსლაციას 70%-ით ამცირებს. ორი სხვადასხვა გუნდის კვლევებით, მთავარი დამნაშავე კვლავ Nsp1 არის. ამჯერად ის რიბოსომის შესასვლელ არხს ფიზიკურად ბლოკავს, რის გამოც mRNA რიბოსომაში ვეღარ შედის. Stern-Ginossar დარჩენილი მცირე ტრანსლაციური შესაძლებლობის ვირუსული RNA-ებისთვის დათმობის შესახებ ამბობს.
• ბოლოს კი ვირუსი უჯრედის განგაშის სისტემას თიშავს. ეს სხვადასხვა გზით ხდება, თუმცა Stern-Ginossar-ის გუნდმა SARS-CoV-2-ისთვის მკაფიო მექანიზმი აღწერა: ვირუსი უჯრედულ mRNA-ს ბირთვიდან გამოსვლას უშლის ხელს, მათ შორის იმ ცილების ინსტრუქციებს, რომლებმაც იმუნურ სისტემას ინფექცია უნდა შეატყობინოს. მეორე გუნდმა ეს დაადასტურა და კვლავ Nsp1-ზე მიუთითა: როგორც ჩანს, ცილა ბირთვის გამოსასვლელ არხებს კუმშავს, ამიტომ ვერაფერი გამოდის. ვინაიდან გენური ტრანსკრიპტები ბირთვიდან არ გადის, ინფიცირებული უჯრედები ინტერფერონების უმრავლესობას არ გამოყოფს — ინტერფერონები სასიგნალო ცილებია, რომლებიც იმუნურ სისტემას ვირუსის არსებობას ატყობინებს. SARS-CoV-2 ამ განგაშის გამორთვაში განსაკუთრებით ეფექტიანია: სხვა რესპირატორულ ვირუსებთან, მათ შორის SARS-CoV-სა და რესპირატორულ სინციტიურ ვირუსთან (RSV), შედარებით SARS-CoV-2 ინფექცია ინტერფერონის მნიშვნელოვნად დაბალ დონეს იწვევს. 2021 წლის ივნისში მკვლევრებმა ალფა ვარიანტში აღწერეს მუტაციები, რომლებიც ინტერფერონის წარმოებას კიდევ უფრო ეფექტიანად თრგუნავს.

Stern-Ginossar ამბობს: „აშკარაა, რომ SARS-CoV-2 ძალიან სწრაფი ვირუსია, რომელსაც უნიკალურად შეუძლია ხელი შეუშალოს იმუნურ სისტემას ინფექციის ამოცნობასა და მასთან საწყის ეტაპზე ბრძოლაში.“ როდესაც იმუნური სისტემა ვირუსის არსებობას ხვდება, ვირუსი უკვე იმდენად ბევრია, რომ იმუნური პასუხის ცილები ზოგჯერ სისხლში ჩვეულებრივზე სწრაფად გადადის, რაც საზიანო შეიძლება იყოს. პანდემიის დასაწყისში გაირკვა, რომ მძიმე Covid-19-ის მქონე ადამიანებს, ვირუსის გარდა, SARS-CoV-2-ის მიმართ ზედმეტად აქტიური იმუნური პასუხიც აზიანებდა. ზოგი დადასტურებული მკურნალობა ამ პასუხის შემცირებით მოქმედებს.

განახლების სადგური

მასპინძლის ტრანსლაციის დაპყრობის შემდეგ ვირუსი ცვლილებებს იწყებს და უჯრედის შიდა და გარე გარემოს საკუთარი საჭიროებების მიხედვით საფუძვლიანად გადააწყობს.

ჯერ ახლად წარმოქმნილი ვირუსული სპაიკცილების ნაწილი უჯრედის ზედაპირზე გადადის და მასპინძლის მემბრანიდან გარეთ გამოდის. იქ ისინი ააქტიურებს მასპინძლის კალციუმის იონურ არხს, რომელიც უჯრედის გარეთ ცხიმოვან საფარს ქმნის; იგივე საფარი ბუნებრივად შერწყმად უჯრედებშიც, მაგალითად, კუნთოვან უჯრედებშია. ამ დროს ინფიცირებული უჯრედი ACE2-ის გამომხატველ მეზობელ უჯრედებს ერწყმის და დიდ ცალკეულ რესპირატორულ უჯრედებად გარდაიქმნება, რომლებიც 20-მდე ბირთვს შეიცავს.

SARS-CoV-2-ის სპაიკცილის (მწვანე) გამომხატველ უჯრედებში ნაჩვენები შერწყმული სტრუქტურები (სინციტიები). ბირთვები ლურჯია, უჯრედის ჩონჩხი — წითელი. ავტორობა: Mauro Giacca

18 აპრილს ლონდონის King’s College-ის მოლეკულურმა ბიოლოგმა Mauro Giacca-მ და გუნდმა ახალი აღმოჩენა გამოაქვეყნეს: სინციტიებად წოდებული ეს შერწყმული სტრუქტურები HIV-ისა და მარტივი ჰერპესის ვირუსის მსგავს ინფექციებს შეუძლია გამოიწვიოს, თუმცა SARS ვირუსი მათ არ იწვევს. Giacca ვარაუდობს, რომ სინციტიების შექმნა ინფიცირებულ უჯრედებს დიდხანს არსებობისა და სულ მეტი ვირიონის გავრცელების საშუალებას აძლევს. „ეს დარტყმა-გაქცევის ვირუსი არ არის, ის გრძელდება“, — ამბობს იგი. პეკინის ჩინეთის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემიის მკვლევარმა Qiang Sun-მა და გუნდმა კი აღმოაჩინეს, რომ Covid-19-ით ინფიცირებული ზოგი უჯრედი სინციტიებს ლიმფოციტებთან, ორგანიზმის იმუნურ უჯრედებთან, ქმნის. ეს იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევის მექანიზმი სიმსივნურ უჯრედებშია ცნობილი და არა ვირუსებში. ვარაუდობენ, რომ ინფიცირებული უჯრედები ახლომდებარე იმუნურ მზვერავებს ეკვრის და მათთან შერწყმით ამოცნობას თავს არიდებს.

DMV-ების შექმნაში მონაწილე ცილები ვირუსულ რეპლიკაციასთან კავშირის გამო წამლების კარგი სამიზნე შეიძლება იყოს. მაგალითად, საჭიროა მასპინძლის ცილა TMEM41B, რომელიც ქოლესტერინსა და სხვა ლიპიდებს ER მემბრანის გასაფართოებლად ამოძრავებს, რათა ვირუსის ყველა ნაწილი შიგნით მოთავსდეს. კვლევაში მონაწილე ტეხასის გალვესტონის სამედიცინო ფილიალის კორონავირუსის მკვლევარი Vineet Menachery ამბობს: „TMEM41B-ის მოცილება ინფექციაზე დიდ გავლენას ახდენს“. სამიზნე შეიძლება იყოს კორონავირუსის ტრანსმემბრანული ცილა Nsp3-ც: ის DMV-ის კედლებში გვირგვინის მსგავს ფორას ქმნის ახლად წარმოქმნილი ვირუსული RNA-ის გამოსატანად.

გარსად წოდებული გარე საფარის მქონე ვირუსების უმრავლესობა მას ქმნის უჯრედის უშუალო კიდესთან შეკრებითა და გამოსვლისას უჯრედის საკუთარი პლაზმური მემბრანის ნაწილის მიტაცებით. ახლად წარმოქმნილი კორონავირუსის ცილები კი სხვა გზას მიჰყვება.

წლების განმავლობაში ვარაუდობდნენ, რომ კორონავირუსები უჯრედიდან გადის გოლჯის კომპლექსით — ორგანელით, რომელიც ფოსტალიონივით მემბრანებიდან მოლეკულებს ფუთავს და უჯრედის სხვა ნაწილებში აგზავნის. იქ ვირუსი გოლჯის მემბრანისგან ლიპიდურ გარსს ქმნის; მერილენდის Johns Hopkins-ის უნივერსიტეტის ვირუსოლოგისა და უჯრედული ბიოლოგის Carolyn Machamer-ის თქმით, რომელიც კორონავირუსებს 30 წელია შეისწავლის, ახალი ვირიონები შემდეგ გოლჯის ვეზიკულებით უჯრედის ზედაპირზე გადაადგილდება და იქ გამოიყოფა.

თუმცა დეკემბერში მერილენდის ბეთესდაში აშშ-ის გულის, ფილტვისა და სისხლის ეროვნული ინსტიტუტის უჯრედულმა ბიოლოგმა Nihal Altan-Bonnet -მა და კოლეგებმა განაცხადეს, რომ აღმოაჩინეს კორონავირუსები, რომლებიც უჯრედს ლიზოსომებით ტოვებს — უჯრედული ნაგვის ურნებით, რომლებიც უჯრედის ნაწილების დამშლელი ფერმენტებითაა სავსე. Altan-Bonnet-ის თქმით, გოლჯიზე დაფუძნებული სეკრეციის გზის დაბლოკვას გამოყოფილი ინფექციური ვირუსის რაოდენობაზე გავლენა არ ჰქონდა. გუნდის მტკიცებულებები აჩვენებს, რომ ვირუსული ცილები ER-ში დაკვირტვით გარსს ქმნის და შემდეგ უჯრედიდან გამოსასვლელად ლიზოსომებს ითვისებს. მკვლევრები ამჟამად შესაძლო ანტივირუსულ კანდიდატებად ამოწმებენ ინჰიბიტორებს, რომლებიც ლიზოსომური გამოსვლის პროცესს ბლოკავს.

გოლჯით ან ლიზოსომებით უჯრედის დატოვება პლაზმური მემბრანიდან დაკვირტვასთან შედარებით ნელი და არაეფექტიანია, ამიტომ მეცნიერებმა არ იციან, რატომ აკეთებს ამას SARS-CoV-2. Machamer ეჭვობს, რომ გოლჯისგან ან ლიზოსომისგან მიღებული გარსის ლიპიდური შემადგენლობა ვირუსისთვის რაღაც მხრივ უფრო სასარგებლოა, ვიდრე პლაზმური მემბრანის. „ეს ნაწილი უკეთ რომ გვესმოდეს, ახალი ანტივირუსული თერაპიებისთვის დიდი შესაძლებლობები გაჩნდებოდა“, — ამბობს იგი.

დასასრული

უჯრედიდან გამოსვლისას კიდევ ერთი მოვლენა ვირუსს გადამდებს ხდის: ხუთი ამინომჟავის უბანში სწრაფი გაჭრა მას მომდევნო სამიზნეზე შეტევისთვის ამზადებს.

მაშინ, როდესაც სხვა კორონავირუსების სპაიკების S1 და S2 ქვედანაყოფების შეერთების ადგილას ერთი არგინინია, SARS-CoV-2-ს ხუთი ამინომჟავის მიმდევრობა აქვს: პროლინი, არგინინი, არგინინი, ალანინი და არგინინი. Pöhlmann-ის თქმით: „ეს უბანი უჩვეულო იყო, ამიტომ მასზე გავამახვილეთ ყურადღება და მართლაც აღმოჩნდა, რომ ის ფილტვის უჯრედებში შეჭრისთვის საჭიროა“. 2020 წლის მაისში მან კოლეგებთან ერთად აღწერა, რომ მასპინძელი უჯრედის ცილა ფურინი ამ მიმდევრობას ამოიცნობს და ჭრის, ხოლო ეს გაჭრა ვირუსის ადამიანის ფილტვის უჯრედებში ეფექტიანი შესვლისთვის „აუცილებელია“.

ეს პირველი შემთხვევა არ არის, როდესაც მკვლევრებმა ვირუსში ფურინის გაჭრის უბანი აღმოაჩინეს; Barclay-ის თქმით, ის მაღალი პათოგენურობის ფრინველის გრიპის ვირუსებსაც აქვს. როდესაც კოლეგამ მას კულტურაში ამ უბნის სპონტანურად დამკარგავი SARS-CoV-2 შტამი გაუგზავნა, გუნდმა აღმოაჩინა, რომ ამ შტამით ინფიცირებული ქრცვინები პანდემიური შტამით ინფიცირებულებზე ნაკლებ ვირუსულ ნაწილაკებს გამოყოფდნენ და ინფექციას ახლოს მყოფ ცხოველებს არ გადასცემდნენ. Barclay-ის გუნდმა შედეგები 2020 წლის სექტემბრის პრეპრინტში გამოაქვეყნა; ნიდერლანდებში ჩატარებულმა კვლევამაც აჩვენა, რომ უცვლელი ფურინის გაჭრის უბნის მქონე კორონავირუსი ადამიანის სასუნთქი გზების უჯრედებში ამ უბნის არმქონეზე სწრაფად შედიოდა.

ვარაუდობენ, რომ ფურინი ამ უბანს ვირიონის შეკრებისას ან გამოყოფამდე უშუალოდ ჭრის. ჩიკაგოს Loyola-ს უნივერსიტეტის ვირუსოლოგი Tom Gallagher ამბობს, რომ დროის ამ თავისებურებამ შესაძლოა ახსნას, რატომ გამოდის ვირუსი გოლჯით ან ლიზოსომებით: „შეკრების შემდეგ ვირუსი ხვდება ორგანელაში, სადაც ფურინ-პროტეაზის გარემოში შეიძლება გაიაროს“.

Gallagher-ის თქმით, ფურინის გაჭრა S1-სა და S2-ს შორის კავშირს წყვეტს და ვირიონის სპაიკცილებს ასუსტებს, რათა უჯრედში შესვლისას მათ TMPRSS2-ის მეორე გაჭრაზე რეაგირება მოახდინონ; ეს ჰიდროფობურ უბანს გამოაჩენს, რომელიც მასპინძლის მემბრანაში სწრაფად ჩაეფლობა. თუ სპაიკები ფურინით წინასწარ არ არის გაჭრილი — რაც ყოველთვის არ ხდება — ისინი TMPRSS2-ს გვერდს უვლის და, თუ ხელმისაწვდომია, უფრო ნელი ენდოსომური გზით შედის.

კორონავირუსის ორმა ვარიანტმა, ალფამ და დელტამ, ფურინის გაჭრის უბნები შეცვალა. ალფაში პირველი პროლინი ჰისტიდინით იცვლება (P681H), დელტაში კი — არგინინით (P681R). Barclay-ის თქმით, ორივე ცვლილება მიმდევრობას ნაკლებად მჟავეს ხდის, ხოლო რაც უფრო ფუძეა ამინომჟავების მიმდევრობა, მით უფრო ეფექტიანად ამოიცნობს და ჭრის მას ფურინი. „შეგვიძლია ვივარაუდოთ, რომ ვირუსი ინფიცირებაში კიდევ უფრო ეფექტიანი გახდა.“

ფურინის მეტი გაჭრა ადამიანის უჯრედებში შესასვლელად მზად მყოფ მეტ სპაიკცილას ნიშნავს. Menachery-სა და მის გუნდს მზადყოფნაში მყოფი სპაიკების დათვლის კვლევა ჯერ არ გამოუქვეყნებიათ, თუმცა მისი თქმით, SARS-CoV-ში სპაიკების 10%-ზე ნაკლებია მზად. SARS-CoV-2-ში ეს მაჩვენებელი 50%-მდე იზრდება. ალფა ვარიანტშიც 50%-ზე მეტია. გუნდმა აღმოაჩინა, რომ ძალზე გადამდებ დელტაში სპაიკების 75%-ზე მეტი ადამიანის უჯრედის დასაინფიცირებლად მზადაა.

ცნობილი უცნობები

სამეცნიერო საზოგადოება SARS-CoV-2-ის გაგების ჯერ მხოლოდ ზედაპირს ეხება. MacLellan მთავარ უცნობებს შორის ასახელებს თითოეული სპაიკისთვის საჭირო ACE2 რეცეპტორების რაოდენობას, ზუსტად როდის ჭრის TMPRSS2 S2 უბანს და ვირუსისა და უჯრედის მემბრანის შერწყმისთვის საჭირო სპაიკების რაოდენობას — ეს ყველაფერი კი მხოლოდ უჯრედში შესვლას ეხება. 2020 წლის აპრილში სან-ფრანცისკოს კალიფორნიის უნივერსიტეტის გუნდმა SARS-CoV-2-სა და ადამიანის ცილებს შორის სულ მცირე 332 ურთიერთქმედება აღმოაჩინა.

სწრაფად მუტირებად ვირუსისთვის ფეხის აწყობა ადვილი არ არის. ექსპერტები თანხმდებიან, რომ აქამდე მუტაციების უმრავლესობა ვირუსის გავრცელების ეფექტიანობას უკავშირდება და არა მასპინძელზე მიყენებული ზიანის სიდიდეს. ამ თვეში ჩატარებული კვლევით, დელტა წინა ვერსიებზე სწრაფად და ადამიანების ფილტვებსა და ყელში უფრო მაღალი დონით მრავლდება.

თუმცა Stern-Ginossar-ის თქმით, ჯერ ნათელი არ არის, როგორ აძლიერებს დელტას ეს მუტაციები. „ამის გაგებას მრავალი ლაბორატორია ცდილობს.“

დაკავშირებული თემები

• Covid-19-ის მიმდინარე სტატისტიკა მსოფლიოში და თურქეთში
• კორონავირუსის უახლესი ამბები და სამეცნიერო მიღწევები

გარე შინაარსის სანახავად მართეთ პარამეტრები

გარე შინაარსის სანახავად მართეთ პარამეტრები