Delta virusu niyə bu qədər təhlükəlidir? Koronavirus hüceyrələri necə yoluxdurur?

Qoyun dərisinə bürünmüş canavar kimi bir çox virus insanın immun sisteminə qarşı gizlənmək üçün xarici zülallarını örtən qlikanlara malikdir. San-Dieqo Kaliforniya Universitetindən hesablama biofiziki kimyaçısı Rommie Amaro və həmkarları struktur və genetik məlumatlara əsasən virusu örtən bu qılıfın indiyədək ən ətraflı vizuallaşdırmasını yaratdılar. Komanda superkompüterin köməyi ilə görüntünü atom-atom hazırladı.

22 mart 2020-də Twitter-də yayımladıqları simulyasiyaya bir saat ərzində tədqiqatçı şərh verdi: zülalın üstündən çıxan çılpaq, örtüksüz halqa nədir?

Amaro-nun buna cavabı yox idi. Lakin şərhdən 10 dk sonra Ostin, Texas Universitetindən struktur bioloqu Jason McLellan cavab yazdı: örtüksüz halqa insan hüceyrələrinin üzərindəki reseptorlara bağlanan sünbülün üç hissəsindən biri olan reseptora bağlanma sahəsidir (RBD= receptor binding domain).

Görüntünün mənbəyi: Struktur görüntüsü Lorenzo Casalino, Univ. California, San Diego; Qrafika: Nik Spencer/Nature

Amaro-nun simulyasiyasında RBD qlikan buludundan yüksəlir və iki qlikan onu velosipedin dayaq ayağı kimi yerində saxlayır. Amaro kompüter modelindəki qlikanları mutasiyaya uğradanda isə RBD çökdü. McLellan və komandası eyni təcrübəni laboratoriyada sınamaq üçün üsul hazırladılar və 2020-ci ilin iyununa qədər iki qlikanı mutasiyaya uğratmağın sünbül zülalının insan hüceyrə reseptoruna bağlanma qabiliyyətini azaltdığını bildirdilər. McLellan bunun koronaviruslarda əvvəllər heç kimin bilmədiyi rol olduğunu deyir. Tədqiqatçıların bu iki şəkəri azaltmaq üçün hələ yolu olmasa da, Amaro bunun virusun yoluxuculuğunu azalda biləcəyini irəli sürür.

Covid-19 pandemiyasının başlanğıcından alimlər SARS-CoV-2-nin hüceyrələri necə yoluxdurduğunu ətraflı anlamağa çalışırlar. Yoluxma prosesindən əlavə, təkmilləşdirilmiş müalicə və peyvəndlərlə onu dayandırmağın daha yaxşı yollarını tapmaq, Delta kimi yeni variantların niyə daha yoluxucu olduğunu öyrənmək istəyirlər.

Koronavirus hüceyrələri necə yoluxdurur?

Uzun illərin koronavirus tədqiqatları ilə dəstəklənən 19 aylıq işdən SARS-CoV-2-nin insan hüceyrələrini necə zəbt etməsinə dair ətraflı təsvir yarandı. Alimlər virusun insan hüceyrələrinə heyrətləndirici güclə bağlanmasına, sonra içəridə gizlənməsinə kömək edən mühüm uyğunlaşmaları aşkarladılar. SARS-CoV-2 hüceyrədən çıxarkən hissəciklərini daha çox insan hüceyrəsini yoluxdurmağa hazırlayan mühüm proses aparır. Bunlar sürətlə yayılmasına və milyonlarla həyat almasına səbəb olan vasitələrdən bəziləridir. London Imperial College-dən virusoloq Wendy Barclay bu barədə "Buna görə onu nəzarətə almaq çox çətindir." deyir.

Görüntünün mənbəyi: Hui (Ann) Liu, Univ. Utah; Qrafika: Nik Spencer/Nature

Sünbüllü və yoluxdurmağa hazır

Hər SARS-CoV-2 virionunun (virus hissəciyi) insan hüceyrəsi ilə birləşmənin açarı olan təsadüfi düzülmüş 24 – 40 sünbül zülallı xarici səthi var. Qrip kimi digər viruslarda birləşmə zülalları nisbətən sərtdir. Lakin SARS-CoV-2 sünbülləri Almaniyanın Frankfurt şəhərindəki Mac Planck Biofizika İnstitutundan Martin Beck və həmkarlarının 2020-ci ilin avqustunda dərc etdiyi tədqiqata görə inanılmaz dərəcədə elastikdir və üç nöqtədən bağlıdır.

Bu, sünbüllərin dönməsinə, yırğalanmasına və çevrilməsinə imkan verir, hüceyrə səthini yoxlamağı və bir neçə sünbülün insan hüceyrəsinə bağlanmasını asanlaşdırır. Beck digər koronaviruslarda oxşar təcrübi məlumat olmadığını, lakin "sünbül zülalı ardıcıllıqları təkamüldə yüksək dərəcədə qorunduğuna görə bu xüsusiyyətin ortaq olduğunu" fərz etməyin məntiqli olduğunu bildirdi.

Görüntünün mənbəyi: SARS-CoV-2-nin krioelektron tomoqrafiya görüntüləri (Miqyas çubuğu: 30 nanometr.) Müəllif: B. Turoňová et al./Science

Pandemiyanın əvvəlində tədqiqatçılar SARS-CoV-2 sünbül zülallarının RBD-lərinin insan boğaz və ağciyər hüceyrələrinin çoxunun membranında olan ACE2 reseptoru adlı tanış zülala bağlandığını təsdiqlədilər. Bu reseptor həm də ağır kəskin respirator sindromu (SARS) yaradan SARS-CoV virusunun bağlanma nöqtəsidir. Lakin SARS-CoV ilə müqayisədə yeni koronavirus (SARS-CoV-2) ACE2 reseptoruna 2-4 dəfə güclü bağlanır, çünki RBD-dəki çoxlu dəyişiklik virusun bağlanma nöqtələrini sabitləşdirir.

Variantlar problemi

SARS-CoV-2-nin narahatlıq doğuran variantları, RBD-ləri yerləşdirən və ACE2 reseptoruna bağlanmağa cavabdeh sünbül zülalının S1 alt vahidində mutasiyalara meyillidir. (İkinci sünbül alt vahidi S2 də sahib hüceyrənin viral birləşməsini hərəkətə gətirir.)

Məsələn, Alfa variantının sünbül zülalı ardıcıllığında 10 dəyişiklik var; bu, RBD-lərin “yuxarı” vəziyyətdə qalma ehtimalını artırır. Şimali Karolina Duke İnsan Peyvəndi İnstitutunda sünbül mutasiyalarını araşdıran struktur bioloqu Priyamvada Acharya “Hüceyrələrə girişi asanlaşdıraraq virusun irəliləməsinə kömək edir” dedi.

Hazırda dünyaya yayılan Delta variantı, üçü RBD-də olmaqla S1 alt vahidində çoxlu mutasiyaya malikdir və bunlar Delta variantının RBD-sinin ACE2-yə daha güclü bağlanmaq və immun sistemdən yayınmaq qabiliyyətini artırır kimi görünür.

Məhdud giriş

Virusun sünbülləri ACE2-yə bağlananda sahib hüceyrənin səthindəki digər zülallar virus və hüceyrə membranlarının birləşməsinə gətirən prosesi başladır. (Şəkil-4: virusun girişi)

Mənbə: Janet Iwasa, Univ. Utah; Qrafika: Nik Spencer/Nature

SARS yaradan SARS-CoV virusu hüceyrəyə girmək üçün sahibin iki proteaza fermentindən birini istifadə edir: TMPRSS2 (tempress two) və ya katepsin. TMPRSS2 hüceyrəyə daha sürətli giriş yoludur, lakin SARS-CoV adətən bunun əvəzinə katepsin L-yə əsaslanan endosom — lipidlə örtülü qabarcıq — vasitəsilə daxil olur. Yalnız virionlar bu yolla daxil olanda antiviral zülallar onları tuta bilir.

SARS-CoV-2 tənəffüs hüceyrələrinin xaricində bol olan TMPRSS2 fermentindən səmərəli istifadə etdiyinə görə SARS-CoV-dan fərqlənir. İlk olaraq TMPRSS2 sünbülün S2 alt vahidində bir sahəni kəsir. Kəsilmiş sahə özünü ən yaxın membrana — sahib hüceyrənin membranına — sürətlə yerləşdirən hidrofob amin turşuları ardıcıllığını açır. Sonra uzanan sünbül fermuar kimi öz üzərinə qatlanır və virusla hüceyrə membranlarını birləşməyə məcbur edir.

Aşağıda SARS-CoV-2-nin hüceyrələrlə birləşməsinin animasiyası verilir. Müəllif: Janet Iwasa, University of Utah

Virus sonra genomunu birbaşa hüceyrəyə ötürür. Barclay və Imperial College həmkarlarının apreldə dərc etdiyi tədqiqata görə SARS-CoV-2 bu cür daxil olaraq SARS-CoV-dan sürətli yoluxur və endosomlarda tutulmaqdan qaça bilir.

Malyariya dərmanı Plaquenil-in niyə təsirsiz olduğunun cavabı

Virusun TMPRSS2 ilə sürətlə daxil olması malyariya dərmanı xloroxinin, laboratoriyada ilkin ümidverici nəticələrinə baxmayaraq Covid-19 müalicəsi kimi klinik sınaqlarda niyə təsirsiz olduğunu izah edir. Bu işlərin endosomal giriş üçün yalnız katepsinlərə əsaslanan hüceyrələrdən istifadə etdiyi məlum oldu. Barclay “Virus insan tənəffüs yollarında yoluxub çoxalanda endosomdan istifadə etmir. Buna görə endosomları pozan xloroxin real həyatda təsirli deyil” deyə açıqlayır.

Tapıntı həmçinin virusun sahib hüceyrəyə girişdə TMPRSS2, katepsin L və ya digər proteazalardan istifadəsini önləmək üçün ümidverici terapevtik seçim kimi proteazaları göstərir. Yaponiyada pankreatit müalicəsi üçün təsdiqli TMPRSS2 inhibitoru “camostat mesilat” virusun ağciyər hüceyrələrinə girişini əngəllədi, lakin ilk klinik sınaqlarda xəstə nəticələri yaxşılaşmadı.

ACE2 bağlanması və TMPRRS2 yolu tədqiqatlarına rəhbərlik edən Göttingen Alman Primat Mərkəzinin İnfeksiya Biologiyası Bölməsinin rəhbəri Stefan Pöhlmann “Mənim fikrimcə, yeni xəstəlik yayılmaları ilə mübarizə aparmaq və gələcək pandemiyaları əvvəldən önləmək üçün geniş təsirli antivirallar kimi proteaza inhibitorlarımız olmalıdır” deyir.

Ölümcül rəqabət

İnfeksiyanın növbəti addımları daha qaranlıqdır. Viral həyat dövrünün izahlı animasiyasını hazırlayan Yuta Universitetindən kimyaçı Janet Iwasa “Hüceyrəyə girişdən sonra daha çox qara qutu var. Qeyri-müəyyənlik və rəqabət aparan fərziyyələr daha çoxdur” deyir.

Koronaviruslar hüceyrə mexanizmlərini müxtəlif yollarla ələ keçirirlər. Virusoloq Noam Stern-Ginossar və komandası SARS-CoV-2-nin sahib mRNA-sının çevrilməsini öz xeyrinə basqılamasının üç mexanizminə diqqət yetirdi. Stern-Ginossar "Heç biri yalnız bu virusa xas deyil, amma təsirlərin birləşməsi, sürəti və böyüklüyü onu bənzərsiz edir" deyir.

• Əvvəl virus rəqabəti aradan qaldırır: insan hüceyrəsinə daxil olmaq istəyəndə translyasiyası tamamlanan ilk zülal Nsp1 viral nişanı olmayan bütün hüceyrə mRNA-larını sistematik parçalamaq üçün sahibin zülallarını ələ keçirir. Lakin Stern-Ginossar komandası eyni nişanı sahib mRNA-sının ucuna qoyanda mRNA-nın parçalanmadığını görmüşdür.
• İkincisi, infeksiya hüceyrədə ümumi zülal translyasiyasını %70 azaldır. İki müxtəlif tədqiqat qrupunun işlərinə görə əsas günahkar yenə Nsp1-dir. Bu dəfə ribosomların giriş kanalını fiziki bloklayır və mRNA ribosoma girə bilmir. Stern-Ginossar qalan az translyasiya imkanının viral RNT-lərə ayrıldığını deyir.
• Nəhayət, virus hüceyrənin həyəcan sistemini söndürür. Bu, müxtəlif yollarla olur, lakin Stern-Ginossar komandası SARS-CoV-2 üçün aydın mexanizm müəyyənləşdirdi: virus immun sistemini infeksiya barədə xəbərdar etməli zülallar üçün təlimatlar daxil olmaqla hüceyrə mRNA-sının nüvədən çıxmasını əngəlləyir. İkinci komanda tapıntını təsdiqlədi və yenə Nsp1-i göstərdi: zülal nüvənin çıxış kanallarını sıxır kimi görünür və heç nə çıxa bilmir. Gen transkriptləri nüvədən çıxmadığından yoluxmuş hüceyrələr interferonların çoxunu ifraz etmir — interferonlar immun sistemini virusun mövcudluğundan xəbərdar edən siqnal zülallarıdır. SARS-CoV-2 bu həyəcan sistemini söndürməkdə xüsusilə təsirlidir: SARS-CoV və respirator sinsitial virus (RSV) daxil digər tənəffüs virusları ilə müqayisədə SARS-CoV-2 infeksiyası xeyli aşağı interferon səviyyələri yaradır. 2021-ci ilin iyununda tədqiqatçılar Alfa variantında interferon istehsalını daha səmərəli basqılayan mutasiyalar bildirmişlər.

Stern-Ginossar “Aydındır ki, SARS-CoV-2 immun sistemimizin infeksiyanı tanımasına və ilkin mərhələlərdə onunla mübarizəsinə mane olmaqda bənzərsiz qabiliyyətli çox sürətli virusdur.” deyir. İmmun sistemi virusu anlayanda artıq o qədər çox virus olur ki, immun cavab zülalları bəzən qan dövranına normaldan sürətli keçir — bu isə zərərli ola bilər. Pandemiyanın əvvəlində Covid-19-u çox ağır keçirənlərin virusla yanaşı SARS-CoV-2-yə həddindən artıq fəal immun cavabdan zərər gördüyü anlaşılmışdı. Bəzi sübutlu müalicələr bu immun cavabı azaldaraq təsir göstərir.

Yeniləmə stansiyası

Virus sahibin translyasiyasını ələ keçirdiyi hüceyrənin içini və xaricini ehtiyaclarına uyğun geniş şəkildə yenidən formalaşdırmaqla dəyişikliklərə başlayır.

Əvvəl yeni yaranmış viral sünbül zülallarının bəziləri hüceyrə səthinə gedib sahib hüceyrənin membranından xaricə çıxır. Orada hüceyrənin xaricində yağlı qılıf yaradacaq sahib kalsium ion kanalını aktivləşdirirlər — eyni qılıf təbii birləşən əzələ hüceyrələri kimi hüceyrələrdə də var. Bu zaman yoluxmuş hüceyrə 20-yə qədər nüvəli böyük fərdi tənəffüs hüceyrələrinə çevrilərək ACE2 ifadə edən qonşu hüceyrələrlə birləşir.

SARS-CoV-2 sünbül zülalını (yaşıl) ifadə edən hüceyrələrdə birləşmiş hüceyrə strukturları (syncytia). Nüvələr mavi, hüceyrə skeleti qırmızıdır. Müəllif: Mauro Giacca

18 apreldə London King’s College-dən molekulyar bioloq Mauro Giacca və komandası yeni tapıntı dərc etdi: sinsitiya adlanan bu birləşmiş strukturlar HIV və herpes simplex kimi virus infeksiyaları ilə yaranır, lakin SARS virusu ilə yaranmır. Giacca sinsitiya yaranmasının yoluxmuş hüceyrələrə uzun müddət inkişaf edib getdikcə daha çox virion yaymağa imkan verdiyini fərz edir. “Bu, vur-qaç virusu deyil, davam edir” deyir. Pekin Çin Tibb Elmləri Akademiyasından Qiang Sun və komandası isə Covid-19 yoluxmuş bəzi hüceyrələrin bədənin immun hüceyrələrindən olan limfositlərlə sinsitiya yaratdığını tapdılar. Bu, viruslarda deyil, şiş hüceyrələrində məlum immun yayınma mexanizmidir. Yoluxmuş hüceyrələrin yaxındakı immun kəşfiyyatçılara bağlanıb onlarla birləşərək immun aşkarlanmadan qaçdığı irəli sürülür.

DMV-lərin yaranmasında iştirak edən zülallar viral replikasiya üçün lazım göründüklərindən yaxşı dərman hədəfi ola bilərlər. Məsələn, bütün virus hissələri yerləşsin deyə ER membranlarını genişləndirmək üçün xolesterin və digər lipidləri hərəkətə gətirən sahib zülalı TMEM41B lazımdır. Tədqiqata qatılan Galveston, Texas Tibb Şöbəsindən koronavirus tədqiqatçısı Vineet Menachery "TMEM41B-ni çıxaranda infeksiyaya böyük təsiri olur" deyir. Koronavirusun transmembran zülalı Nsp3 də hədəf ola bilər: yeni viral RNT-ni xaric etmək üçün DMV divarlarında tacabənzər məsamə yaradır.

Zərf kimi tanınan xarici qılıflı virusların çoxu bunu hüceyrənin kənarında toplanıb çıxarkən öz plazma membranının bir hissəsini götürməklə yaradır. Lakin yeni yaranmış koronavirus zülalları fərqli yol izləyir.

İllərdir koronavirusların hüceyrə xaricinə poçtalyon kimi işləyən, molekulları membranlarla paketləyib hüceyrənin digər hissələrinə göndərən orqanoid Qolci kompleksi vasitəsilə daşındığı irəli sürülürdü. Orada virus Qolci membranından lipid zərf yaradır; Merilend Johns Hopkins Universitetində 30 ildir koronavirusları araşdıran virusoloq və hüceyrə bioloqu Carolyn Machamer deyir ki, yeni virionlar sonra Qolci vezikullarının içində buraxılacaqları hüceyrə səthinə daşınır.

Lakin dekabrda Merilend, Bethesda ABŞ Milli Ürək, Ağciyər və Qan İnstitutundan hüceyrə bioloqu Nihal Altan-Bonnet və həmkarları hüceyrəni lizosomlar — hüceyrə hissələrini parçalayan fermentlərlə dolu hüceyrə zibil qutuları — vasitəsilə tərk edən koronaviruslar aşkarladıqlarını bildirdilər. Altan-Bonnet Qolci əsaslı ifraz yolunun bloklanmasının buraxılan yoluxucu virus miqdarına təsir etmədiyini deyir. Komandanın sübutları viral zülalların ER-dən tumurcuqlanıb zərf yaratdığını, sonra hüceyrədən çıxmaq üçün lizosomları ələ keçirdiyini göstərir. Tədqiqatçılar indi potensial antiviral namizədlər kimi lizosomal çıxış prosesini bloklayan inhibitorları sınayırlar.

Hüceyrəni Qolci və ya lizosomlardan tərk etmək plazma membranından tumurcuqlanmaqdan yavaş və səmərəsizdir, buna görə alimlər SARS-CoV-2-nin bunu niyə etdiyini bilmirlər. Machamer Qolci və ya lizosom mənşəli zərfin lipid tərkibinin virus üçün plazma membranındakından hansısa şəkildə daha faydalı olduğundan şübhələnir. "Bu hissəni bir qədər yaxşı anlasaydıq, yeni antiviral müalicələr üçün böyük imkanlar olardı" deyir.

Son

Hüceyrədən çıxanda daha bir hadisə virusu yoluxucu edir: beş amin turşulu sahədə sürətli kəsilmə virusu növbəti hədəfinə hücuma hazırlayır.

Digər koronavirusların sünbüllərində S1 və S2 alt vahidlərinin birləşmə yerində bir arginin amin turşusu olduğu halda, SARS-CoV-2-də beş amin turşulu ardıcıllıq var: prolin, arginin, arginin, alanin və arginin. Pöhlmann "Sahə qeyri-adi olduğundan ona diqqət yetirdik və bəli, ağciyər hüceyrələrinin zəbt edilməsi üçün lazım olduğu ortaya çıxdı" dedi. May 2020-də həmkarları ilə sahib hüceyrənin furin zülalının bu ardıcıllığı tanıyıb kəsdiyini və virusun insan ağciyər hüceyrələrinə səmərəli girişi üçün kəsilmənin "zəruri" olduğunu bildirdi.

Tədqiqatçıların virusda furin kəsilmə sahəsi tapması ilk dəfə deyil; Barclay yüksək patogen quş qripi viruslarında da bunun olduğunu deyir. Həmkarı ona kulturada furin kəsilmə sahəsini özbaşına itirmiş SARS-CoV-2 ştammı göndərəndə komanda bu ştammla yoluxmuş gəlinciklərin pandemik ştammla yoluxanlardan daha az virus hissəciyi yaydığını və yaxın heyvanları yoluxdurmadığını tapdı. Komanda nəticələri sentyabr 2020 ilkin nəşrində bildirərkən Niderland tədqiqatı da bütöv furin kəsilmə sahəli koronavirusun insan tənəffüs yolu hüceyrələrinə bu sahəsi olmayandan daha sürətli girdiyini tapdı.

Furinin sahəni virion yığılması zamanı və ya buraxılmadan dərhal əvvəl kəsdiyi düşünülür. Çikaqo Loyola Universitetindən virusoloq Tom Gallagher vaxtlamanın virusun niyə Qolci və ya lizosomlardan çıxdığını izah edə biləcəyini deyir. "Virus yığıldıqdan sonra furin proteazasının mövcudluğunda yuyula biləcəyi orqanoidə girir."

Gallagher deyir ki, furin kəsilməsi S1 və S2 alt vahidləri arasındakı bağı qıraraq virion sünbül zülallarını boşaldır; beləliklə, hüceyrəyə girişdə sahib membranına sürətlə yerləşən hidrofob sahəni açan TMPRSS2-nin ikinci kəsilməsinə cavab verirlər. Sünbüllər furinlə əvvəl kəsilməsə — həmişə olmasa da — TMPRSS2-ni ötürür və varsa daha yavaş endosomal yolla girirlər.

İki koronavirus variantı, Alpha və Delta, furin kəsilmə sahələrini dəyişmişdir. Alfa variantında ilk prolin histidinə (P681H), Delta variantında isə argininə (P681R) çevrilir. Barclay hər iki dəyişikliyin ardıcıllığı az turşulu etdiyini, amin turşusu ardıcıllığı nə qədər əsasi olarsa furinin onu daha təsirli tanıyıb kəsdiyini deyir. “Bunu virusun yoluxmada daha da təsirli olması kimi fərz edə bilərik.”

Daha çox furin kəsilməsi insan hüceyrəsinə girişə hazır daha çox sünbül zülalı deməkdir. Menachery və komandası hazır sünbül zülallarını saydıqları işi hələ dərc etməsələr də, o deyir ki, SARS-CoV-da sünbül zülallarının %10-dan azı hazırdır. SARS-CoV-2-də bu göstərici %50-yə çatır. Alfa variantında da %50-dən çoxdur. Komanda yüksək yoluxucu Delta variantında sünbüllərin %75-dən çoxunun insan hüceyrəsini yoluxdurmağa hazır olduğunu tapdı.

Məlum bilinməyənlər

Elmi ictimaiyyət hələ SARS-CoV-2 anlayışının yalnız səthini araşdırır. MacLellan mühüm bilinməyənlərə hər sünbül zülalına bağlanmaq üçün lazım ACE2 reseptorlarının sayını, S2 sahəsinin TMPRSS2 ilə dəqiq nə vaxt kəsildiyini və virus-hüceyrə membranı birləşməsi üçün lazım sünbül sayını daxil edir — bunlar yalnız giriş məlumatlarıdır. Aprel 2020-də San-Fransisko Kaliforniya Universitetindən komanda SARS-CoV-2 ilə insan zülalları arasında ən azı 332 qarşılıqlı təsir aşkarladı.

Sürətlə mutasiya edən virusa çatmaq asan deyil. Mütəxəssislər indiyədək mutasiyaların çoxunun sahibə verilən zərərdən deyil, virusun nə qədər səmərəli yayılmasından asılı olduğu ilə razıdırlar. Bu ayki tədqiqat Delta variantının əvvəlki versiyalardan daha sürətli və insanların ağciyər və boğazlarında daha yüksək səviyyələrdə çoxaldığını bildirdi.

Lakin Stern-Ginossar Delta mutasiyalarının variantı bu cür necə gücləndirdiyinin hələ aydın olmadığını deyir. "Bir çox laboratoriya bunu anlamağa çalışır."

ƏLAQƏLİ MÖVZULAR

• Covid-19 dünya və Türkiyə üzrə aktual statistikalar
• Koronavirus haqqında son xəbərlər və elmi yeniliklər

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin