Kanser tedavisinde yeni bir hedef: Karbonmonoksit

Karbonmonoksit (CO), toksik bir gazdır ve aynı zamanda hücreler arasında kullanılan bir sinyalleme molekülüdür. Bazı çalışmalar, CO’nun meme kanserine karşı potansiyel etkilerinin olduğunu öne sürmektedir. Ancak insanlar üzerindeki etkilerine yönelik sınırlı sayıda veri bulunmaktadır.

Meme kanseri ve karbonmonoksit zehirlenmesi

Ekim 2020’de Scientific Reports adlı dergide yayımlanan bir çalışmada, Tayvan Ulusal Zehirlenme Veritabanı’nda elde edilen 2002 ve 2009 yılları arasındaki CO zehirlenmesine geçiren kadınlar listesi ile CO’nun meme kanseri riski ile ilişkisi değerlendirildi. 2014 yılına kadar takibi sürdürülen 7.053 kadının, CO zehirlenmesi geçirmeyen 42.318 kadın ile karşılaştırılması sonucu, CO zehirlenmesi geçiren kadınları geçirmeyenlere göre meme kanseri geliştirme riskinin daha düşük olduğu saptandı (%0,7 vs. %1,0); aradaki %0,3'lük fark, istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur.

Yaş, aylık gelir, coğrafi konum, hipertansiyon, diyabet ve hiperlipidemi gibi faktörler göz önünde bulundurulduğunda araştırmacılar, CO zehirlenmesinin insanlarda meme kanserine karşı potansiyel bir koruyucu etkisi olabileceğini öne sürdüler. Buradan hareketle, CO zehirlenmesinin kanserden korunmada veya kanser tedavisinde kullanılabileceği yorumu elbette çıkmamalı; fakat hücresel CO sinyal yolağının, kanser tedavisinde potansiyel bir hedef olabileceği akla gelmeli. Bu, araştırılmaya değer bir konu olabilir. CO maruziyetinden sonra meme kanseri riskindeki azalma, CO’nun doğrudan toksik etkisine ve şiddetli hipoksi (oksijen azlığı) nedeniyle kanser hücrelerinin ölümüne bağlanabilir.

Ancak çalışma, aile geçmişi, üreme geçmişi, fiziksel aktivite ve vücut kitle indeksinin gibi faktörlerin dahil edilememesi ve meme kanserinin erkeklerde nadir gözükmesi de göz önüne alındığında erkek katılımcıların olmaması, katılımcıların nispeten genç olması (yaş ortalaması 34’tü) ve CO zehirlenmesi geçiren ve geçirmeyen katılımcılar arasında meme kanseri evresinin, ER/PR/HER2 durumunun karşılaştırılmaması ile birlikte sağkalımın değerlendirilmemesinden dolayı eksiklikler içermektedir. Bu sebepten, bu konu hakkında net bir şey söylenemeyeceği için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Kanser ve karbonmonoksit ilişkisine yönelik diğer çalışmaların özeti

1. Deri altından insan pankreas kanser hücreleri verilen fareler için CO gazı kullanılmıştır. CO maruziyetinin insan pankreas kanser hücrelerinin çoğalmasını önemli ölçüde engellediği ve farelerin hayatta kalma oranlarını ikiye katladığı gözlemlenmiştir.
2. Yine bir hayvan çalışmasında, düşük dozlarda CO’nun tümör mikroçevresine olan etkisinin araştırılmış ve CO’nun, miyeloid hücre / makrofaj infiltrasyonunu ve fenotipi modüle ederek akciğer kanserinin ilerlemesini engellediği bildirilmiştir. Akciğer tümörlerinde apoptoz indüksiyonu, CD86 ekspresyonu ve mitojenle aktive olan protein kinaz / hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2 yolağının aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir.
3. Laboratuvar çalışmasında CO’nun inhalasyonunun (solunmasının) tümör kontrolünü etkileyebilecek şekilde tümör hipoksisini artırabileceği bulunmuştur. Hipoksi, tümör ilerlemesinde rol oynayabilirken, şiddetli akut hipoksi atağı, hipoksik ortama direnç gelişmeden önce kanseri hücrelerinin ölümüne yol açabilir. Bu nedenle meme kanserinin klinik tanısından önce CO maruzitenin, CO zehirlenmesi geçiren hastalarda kanser öncesi hücreleri veya mevcut kanser hücrelerini etkilemiş olabileceği düşünülmektedir.

Karbonmonoksitin potansiyel terapötik (tedavi edici) etkileri

CO, antiapoptotik (programlı hücre ölümünü engelleyici), antiinflamatuar ve antioksidan etkileri ile hücre ve doku homeostazını korur. Ayrıca, antiproliferatif (çoğalma önleyici) ve vazodilatif (damar genişletici) etkilere sahiptir ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin güçlendirilmesine katılabilir. Bununla birlikte CO’nun terapötik uygulamaları da bulunmaktadır, ancak oksijen taşınması üzerindeki etkisinden kaynaklanan olası toksisitesi ve sistemik CO gazı uygulamasından kaynaklanan toksik doz kontrolü büyük endişe sebebidir. CO zehirlenmesi, hipoksi ve inflamasyona ve daha sonra nörolojik ve kardiyak disfonksiyona, diğer organların hasar görmesine ve hatta ölüme bile sebep olabilmektedir.

Son yıllarda ise CO salabilen bir geçiş metali karbonil veya boranokarbonat grubu olan CORM’lar, CO uygulanmasında yeni bir yol sağlamıştır. Yüksek miktarlardaki CO konsantrasyonları mitokondriyal solunum sisteminin inhibisyonu, oksidatif stresin indüklenmesi ve reaktif oksijen türlerinin üretimi aracılığı ile sitotoksik (hücre öldürüdü) etkiler göstermektedir. CORM’lar, hedeflenen tümörlere karşı spesifik sitotoksisite için yüksek miktarlarda CO’nun lokalize salınımını sağlayabilir.

Bir çalışmada, CORM türü olan RuCO ile tedavinin insan MCF7 ve MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinin büyümesini azalttığı bulunmuştur. Bir başka çalışmada ise CO salan bir foto-CORM olan manganez karbonil komplekslerinin, meme kanseri hücrelerini doza bağlı olarak yok ettiği ve belli bir konsantrasyonunun da meme kanseri hücrelerinin yaklaşık %40’ını öldürdüğü görülmüştür.

CORM’un yanı sıra CO’nun pankreas kanseri ve akciğer adenokarsinomuna karşı antikanser potansiyeli de ön plana çıkmaktadır.

Sonuç

Tayvan’da yürütülen CO zehirlenmesine maruz kalan ve kalmayan kadınlardaki meme kanseri riski çalışmasına ve CO’nun kanser mikroçevresindeki, hücre yolaklarındaki vb. etkilerinin incelendiği çalışmaların sonuçlarına bakılarak CO ve kanser arasındaki bir ilişkinin söz konusu olduğu söylenebilmektedir. Ancak CO’nun toksik etkisi, terapötik olarak kullanımını kısıtlamaktadır. Yine de çalışmalarda da belirtildiği gibi CO’nun her bir konu ile olan ilişkisinin çok daha detaylı araştırılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.