Küçük Hücreli Akciğer Kanseri: Ufukta Yeni İlaçlar Var! Tarlatamab ve Ceralasertib
Neden Zor ve Neden Şimdi?
Yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (YE-KHAK), yüksek çoğalma hızı ve erken yayılım eğilimi nedeniyle hızla ilerleyen ve erken nüks eden bir hastalıktır. Güncel standart yaklaşım olan platin-etoposid kemoterapisine PD-L1 inhibitörü eklenmesi, tek başına kemoterapiye kıyasla yalnızca ~2–2,5 aylık mütevazı bir medyan genel sağkalım (OS) artışı sağlar. Bu gerçek, ilk basamakta daha derin ve kalıcı yanıtlar için yeni stratejilere duyulan gereksinimi açıkça ortaya koyar. ESMO 2025’te paylaşılan iki çalışma, bu boşluğu doldurmaya aday: tarlatamab içeren üçlü kombinasyon ve ceralasertib + durvalumab idame tedavisi.
Tarlatamab + Kemoterapi + PD-L1: Erken Dönemde Derin Yanıt Sinyali
DeLLphi-303 (faz Ib, açık etiketli) çalışması, yaygın evre küçük hücreli akciğer kanserinde (YE-KHAK) ilk basamakta tarlatamab + platin-etoposid + PD-L1 inhibitörü kombinasyonunun etkinlik ve güvenliğini değerlendirdi. Ardından hastalar, idame fazında tarlatamab + PD-L1 inhibitörü tedavisine devam etti (n=96). Bu yaklaşım, erken dönemde yüksek yanıt oranı ve uzun süreli hastalık kontrolü potansiyeliyle dikkat çekti.
Abstract (Özet)
Çalışmanın temel amacı, tarlatamab kombinasyonunun güvenlik profilini belirlemek ve doz sınırlayıcı toksisite (DLT) penceresinde tolere edilebilirliğini tanımlamaktı. İkincil hedefler arasında nesnel yanıt oranı (ORR), ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve yanıt süresi (DOR) gibi klinik etkinlik ölçütleri yer aldı.
- ORR: %71
- Medyan PFS: 10,3 ay
- Medyan DOR: 11,0 ay
- 12 ay OS: %81; medyan OS: henüz ulaşılmadı
Sunum Bilgisi
Sunum: Abstract 2757O — “Tarlatamab with first-line chemoimmunotherapy for extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): DeLLphi-303 study”
Sunan kişi: Prof. Dr. Martin Wermke (University Hospital Carl Gustav Carus, Dresden, Almanya)
Kongre: ESMO Congress 2025, Berlin (17–21 Ekim 2025)
Ceralasertib + Durvalumab İdame: Sağkalım Eğrilerinde Cesaret Verici Görünüm
Platin bazlı kemyo-immünoterapi sonrası progresyon göstermeyen yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (YE-KHAK) hastalarında yürütülen faz II çok merkezli çalışmada (n=30), idame tedavi olarak ceralasertib (ATR inhibitörü) + durvalumab kombinasyonu değerlendirildi. Amaç, kemoterapi sonrası kazanılmış yanıtı sürdürmek ve uzun dönem hastalık kontrolünü güçlendirmekti.
Abstract (Özet)
Bu faz II çalışmada, hastalar platin-bazlı kemyo-immünoterapi tamamladıktan sonra rastgele olarak durvalumab + ceralasertib idamesi ile izlendi. Birincil sonlanım noktası nesnel yanıt oranı (ORR) iken; ikincil sonlanımlar arasında ilerlemesiz sağkalım (PFS), yanıt süresi (DOR) ve genel sağkalım (OS) yer aldı.
- ORR: %73,3 (tam yanıt: 2 hasta)
- Medyan PFS: 6,1 ay
- Medyan DOR: 6,6 ay
- 12 ay OS: %68 | 24 ay OS: %59
Sunum Bilgisi
Sunum: Abstract 2761O — “Chemo-immunotherapy followed by durvalumab and ceralasertib in treatment-naïve patients with extensive-stage small-cell lung cancer”
Sunan kişi: Dr. Muhammad Furqan (University of Iowa, ABD)
Kongre: ESMO Congress 2025, Berlin (17–21 Ekim 2025)
İki Farklı İdame Yaklaşımının Karşılaştırması
Her iki çalışma da platin-bazlı kemyo-immünoterapi sonrası progresyon göstermeyen yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (YE-KHAK) hastalarında yürütülmüştür. Ancak kullanılan ajanlar, mekanistik hedefler, örneklem büyüklüğü ve sağkalım sonuçları açısından belirgin farklar taşır.
| Parametre | DeLLphi-303 (Tarlatamab + PD-L1) | Durvalumab + Ceralasertib (ATRi) |
|---|---|---|
| Tedavi Fazı | 1L kemyo-immünoterapi sonrası idame | 1L kemyo-immünoterapi sonrası idame |
| Tedavi Kombinasyonu | Tarlatamab (DLL3 BiTE) + PD-L1 inhibitörü (Atezolizumab / Durvalumab) | Durvalumab (PD-L1) + Ceralasertib (ATR inhibitörü) |
| Örneklem (n) | 88 hasta (Atezolizumab kolu n=48, Durvalumab kolu n=40) | 30 hasta |
| Birincil Sonlanım Noktası | Doz sınırlayıcı toksisite (DLT), güvenlik ve tolere edilebilirlik | Nesnel yanıt oranı (ORR) |
| İkincil Sonlanımlar | PFS, OS, ORR, DOR, immün biyobelirteç korelasyonları | PFS, DOR, OS, güvenlik |
| ORR | %71 | %73,3 (2 tam yanıt) |
| Medyan PFS | 10,3 ay | 6,1 ay |
| 12 / 24 ay OS | %81 / — (mOS ulaşılamadı) | %68 / %59 |
| Grade ≥3 TRAE | %78; tedavi bırakma %6 | %23,3 tedavi ilişkili; toplam SAE %46,7 |
| Belirgin Toksisiteler | CRS (% düşük-orta derece), ICANS (% nadir), yorgunluk | Anemi, lökopeni, mide-bağırsak rahatsızlıkları |
| Mekanizma / Rasyonel | DLL3 hedefli T-hücre angajmanı → immün efektör aktivasyonu | ATR inhibisyonu → DNA hasar artışı ve immünojenisite yükselmesi |
| Sunucu | Prof. Dr. Martin Wermke (Almanya) | Dr. Muhammad Furqan (ABD) |
| Genel Klinik Etki | Yüksek erken yanıt, iyi yönetilmiş toksisite → “immün yeniden ateşleme” stratejisi | Uzun dönem OS oranlarında sürdürülebilir sinyal → “DNA onarım baskısı ile duyarlılık artırma” stratejisi |
DROZDOGAN Akademi Yorumu
- Erken derin yanıt + idame rasyonalitesi: Tarlatamab gibi T-hücre angajörleriyle yüksek ORR’nin sağlanması, erken tümör yükü azaltımı ve PD-L1 ile idamede bağışıklık gözetiminin sürdürülmesi fikrini güçlendiriyor.
- DNA hasarı yanıtı hedeflenmesi: ATR inhibitörü ceralasertib, immünoterapi ile tümör immünojenisitesini artırma potansiyeli sunuyor; 12–24 ay OS oranları umut verici.
- Hasta seçimi kritik: Tarlatamab hedefinin geniş ekspresyonu, YE-KHAK’de nadir gördüğümüz biyobelirteç-vari bir çapa sağlayabilir. Yine de CRS/ICANS yönetimi ve merkez deneyimi başarıyı belirler.
- İhtiyaç duyulan adımlar: Randomize faz II/III çok kollu tasarımlar (ör. biyobelirteç-yönlü kollar), erken ara sonlanımlar (PFS2, tedavi-özgül OS) ve yaşam kalitesi ölçümleri ile desteklenmeli.
- Klinik pratiğe etkisi (bugün): Veriler hipotez üretici; klinik araştırmaya yönlendirme ve uygun hastalarda çalışma katılımını teşvik etmek en doğru adım.
- Geleceğe bakış: Mevcut veriler, tarlatamabın birinci basamak tedavi kombinasyonlarına dahil edilme olasılığını güçlendiriyor. Bu durum, YE-KHAK yönetiminde paradigmayı değiştirebilir.
