Ce este imatinibul (Glivec)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia
Instrumente de lectură
În acest articol
Imatinib (Glivec și medicamentele generice): un moment de cotitură în terapia țintită
- Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 10 mai 2001)
- Denumirea comercială și producătorul, distribuția în Turcia: Denumirea comercială inițială a moleculei originale este Glivec (Novartis); există și diferite denumiri generice: Gliotin (Abdi İbrahim), Glivon (Nobel İlaç), İmagliv (Saba İlaç), İmatenil (Logus İlaç), İmavec (Koçak Farma), İmatis (Deva Holding), Maxinib (Centurion Pharma).
- Denumirea substanței active: Imatinib
- Mod de administrare: Oral, sub formă de comprimate
- Clasă: Inhibitor al transducției semnalului, inhibitor BCR-ABL
- Categorie: Agent țintit
- Cancere pentru care este aprobat:
- Leucemie mieloidă cronică (LMC),
- leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+ ALL),
- tumori stromale gastrointestinale (GIST),
- alte afecțiuni maligne asociate.
Ce este imatinibul?
Imatinibul este un medicament anticanceros cu structură de moleculă mică, care vizează în principal enzima tirozin-kinază BCR-ABL și oprește creșterea și multiplicarea celulelor canceroase prin inhibarea căilor de semnalizare intracelulară. De asemenea, prin inhibarea altor receptori tirozin-kinazici, precum PDGFR și c-KIT , este eficient în boli precum tumorile stromale gastrointestinale, leucemia mieloidă cronică (LMC) și leucemia cu cromozom Philadelphia pozitiv.
Una dintre cele mai mari povești de succes din istoria omenirii
Imatinibul (Glivec), aprobat de FDA în 2001, a reprezentat un adevărat moment de cotitură în tratamentul modern al cancerului. Demonstrând că terapia țintită este posibilă în boli precum LMC și GIST, acest medicament a deschis calea erei tratamentelor inteligente care vizează biologia bolii. Mai ales în tratamentul LMC, a avut un ecou larg în lumea științifică prin îmbunătățirea spectaculoasă a duratei și calității vieții pacienților.
Succesul imatinibului a revoluționat nu doar oncologia, ci și metodele de cercetare medicală. În timp ce chimioterapia tradițională vizează celulele care se divid rapid, imatinibul a crescut eficacitatea și a redus reacțiile adverse vizând doar mecanismele moleculare specifice care provoacă boala. Această abordare a devenit un prototip pentru dezvoltarea unor medicamente anticanceroase mai puțin toxice și mai eficiente.
Această mare realizare științifică a atras interesul nu doar al autorităților sanitare, ci și al presei și al societății. Time , revista care, în numărul din 28 mai 2001, a prezentat imatinibul pe copertă sub titlul „O inovație revoluționară în tratamentul cancerului”, a ilustrat această atenție. Coperta a reprezentat un interes neobișnuit pentru un medicament și a contribuit la recunoașterea globală a impactului revoluționar al imatinibului în oncologie. Pe copertă au apărut formulări care descriau dezvoltarea imatinibului drept „un miracol științific în tratamentul cancerului”.
Imagine: coperta revistei Time (28 mai 2001), un moment de cotitură care a evidențiat impactul transformator al imatinibului în medicină.
Context istoric și impact asupra omenirii
Spre sfârșitul secolului 20, bazele moleculare ale biologiei cancerului au început să fie înțelese mai bine. Imatinibul a fost descoperit la sfârșitul anilor 1990 de biochimistul Nicholas Lyndon și testat în studii clinice de echipa condusă de oncologul dr. Brian Druker pentru inhibarea proteinei de fuziune BCR-ABL întâlnite la pacienții cu LMC. Această proteină era o tirozin-kinază permanent activă, care provoca o creștere celulară anormală. Vizând selectiv această enzimă, imatinibul a devenit unul dintre primele medicamente care atacau bazele moleculare ale cancerului.
La numai câțiva ani după aprobarea FDA, LMC, considerată o boală letală, a devenit o boală cronică. Acest succes a oferit cercetătorilor și medicilor speranța că ar putea fi dezvoltate terapii țintite similare și pentru alte tipuri de cancer.
Care este mecanismul de acțiune al imatinibului?
Imaginea de mai sus explică simplu funcționarea obișnuită a proteinei BCR-ABL și modul în care imatinibul îi blochează activitatea:
Panoul din stânga (A): Activitatea normală a BCR-ABL
- Proteina BCR-ABL este o tirozin-kinază, adică o enzimă care utilizează ATP (adenozin trifosfat) pentru a fosforila substraturi care conțin tirozină (a adăuga fosfat).
- ATP se leagă de proteină și pe substrat sunt adăugate grupări fosfat. Acest proces de fosforilare activează căile de semnalizare intracelulară și declanșează creșterea și multiplicarea celulelor.
- Activitatea permanentă a BCR-ABL determină multiplicarea necontrolată a celulelor canceroase.
Panoul din dreapta (B): Efectul imatinibului
- Imatinibul se leagă de situsul de legare a ATP al proteinei BCR-ABL și împiedică accesul ATP la acest situs.
- Imposibilitatea legării ATP oprește fosforilarea. Astfel sunt împiedicate fosforilarea substratului și activarea ulterioară a căilor de semnalizare intracelulară.
- În consecință, creșterea și multiplicarea celulară sunt blocate, iar celulele canceroase mor sau încetează să se multiplice.
Acest mecanism este principiul de bază care face imatinibul deosebit de eficient în cancere precum leucemia mieloidă cronică (LMC).
Celelalte mecanisme de acțiune ale imatinibului sunt:
- Inducerea apoptozei (morții celulare):
- Imatinibul distruge celulele canceroase BCR-ABL pozitive, dar nu induce diferențierea lor.
- Inhibarea receptorilor PDGFR și c-Kit:
- Imatinibul oprește creșterea tumorii prin inhibarea receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) și a c-Kit, care susțin creșterea celulelor canceroase.
- Inhibarea altor tirozin-kinaze:
- Pe lângă BCR-ABL, blochează eficient și alte tirozin-kinaze active, precum P185, împiedicând astfel creșterea cancerului într-un mod mai amplu.
Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)
- 10 mai 2001: aprobat pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC).
- 2002: aprobat pentru tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale (GIST).
- 2006: aprobat pentru tratamentul dermatofibrosarcomului protuberans (DFSP).
- 25 ianuarie 2013: aprobat pentru tratamentul pacienților pediatrici cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+ ALL).
- 22 noiembrie 2024: Imkeldi, forma de soluție orală a imatinibului, a fost aprobat pentru tratamentul mai multor cancere.
Autorizația în Turcia și indicațiile terapeutice
- Pacienți adulți și pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) nou diagnosticată, cu cromozom Philadelphia (BCR-ABL) pozitiv (Ph+), pentru care transplantul de măduvă osoasă nu este avut în vedere ca tratament de primă linie.
- Pacienți adulți sau pediatrici cu LMC Ph+ în fază cronică după eșecul tratamentului cu interferon-alfa, precum și pacienți adulți sau pediatrici cu LMC Ph+ în fază accelerată sau criză blastică.
- În asociere cu chimioterapia, la pacienți adulți și pediatrici cu leucemie limfoblastică acută nou diagnosticată, cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+ ALL).
- Ca monoterapie, la pacienți adulți cu Ph+ ALL recidivată sau rezistentă.
- Pacienți adulți cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate cu rearanjamente ale genei receptorului factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR).
- Pacienți adulți cu sindrom hipereozinofilic avansat (HES) și/sau leucemie eozinofilică cronică (CEL) cu rearanjament FIP1L1-PDGFRα. Efectul GLİVEC asupra rezultatului transplantului de măduvă osoasă nu a fost stabilit.
- Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne Kit (CD 117) pozitive, nerezecabile și/sau metastatice. La pacienții adulți operați pentru GIST (tumori stromale gastrointestinale), cu receptor C-KIT pozitiv, tratament adjuvant conform criteriilor AFIP (*) pentru cei cu risc ridicat sau cu perforație tumorală, pe o durată de trei ani,
- Tratamentul pacienților adulți cu dermatofibrosarcom protuberans (DFSP) nerezecabil și al celor cu DFSP recurent și/sau metastatic care nu sunt eligibili pentru chirurgie. Eficacitatea GLİVEC la adulți și copii se bazează pe ratele generale de răspuns hematologic și citogenetic și pe supraviețuirea fără progresie în LMC; pe ratele de răspuns hematologic și citogenetic în Ph+ ALL și MDS/MPD; pe ratele de răspuns hematologic în HES/CEL; pe ratele de răspuns obiectiv la adulții cu GIST și DFSP nerezecabile și/sau metastatice; precum și pe supraviețuirea fără recidivă în tratamentul adjuvant al GIST. Experiența cu imatinib în MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genei PDGFR este foarte limitată. Cu excepția LMC nou diagnosticate în fază cronică, nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o creștere a supraviețuirii în aceste boli.
(*) Definiția grupurilor cu risc ridicat conform criteriilor AFIP:
- Tumori cu localizare gastrică, cu dimensiune de peste 6 cm și indice mitotic mai mare de 5
- Tumori cu localizare extragastrică, cu dimensiune de 10 cm sau mai mare ori indice mitotic mai mare de 5
Imatinibul este rambursat?
Situațiile terapeutice în care imatinibul este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt următoarele:
- Este rambursat conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru diagnosticele de leucemie mieloidă cronică (LMC), leucemie limfoblastică acută (ALL) și tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne nerezecabile și/sau metastatice.
Preț: În decembrie 2025, prețul de vânzare în farmacie pentru Glivec 100 mg , 120 de comprimate, este de 16613,34 TL , iar pentru 400 mg , 30 de comprimate, prețul este de 15028,87 TL.
Costul unei „cure” (1 lună) de imatinib
Deoarece imatinibul se administrează oral zilnic , în practică, costul este de obicei calculat pentru 1 lună de tratament . Calculele de mai jos se bazează exclusiv pe prețurile de vânzare în farmacie pentru Glivec din decembrie 2025 .
| Scenariu (doză zilnică) | Comprimate necesare | Ambalaj/achiziție | Cost aproximativ pentru 1 lună | Notă |
|---|---|---|---|---|
| 400 mg/zi (LMC în fază cronică, doză inițială standard etc.) | 30 de zile → 30×400 mg | 400 mg, 30 comprimate (1 cutie) | 15028,87 TL | Este suficientă 1 cutie. |
| 600 mg/zi (doze inițiale pentru faza accelerată/Ph+ ALL etc.) | 30 de zile → 30×400 mg + 60×100 mg | 400 mg, 30 comprimate (1 cutie) + 100 mg, 120 comprimate (1 cutie) | 31642,21 TL | Din cutia de 100 mg rămân 60 de comprimate (deoarece comprimatele nu sunt de unică folosință, cele „rămase” pot fi utilizate în luna următoare). |
| 800 mg/zi (max. 2×400 mg/zi) | 30 de zile → 60×400 mg | 400 mg, 30 comprimate (2 cutii) | 30057,74 TL | Abordarea cea mai practică este achiziția a 2 cutii de 400 mg. |
Notă importantă
Acest calcul se bazează pe costul medicamentului ; nu include cheltuielile de administrare în spital/farmacie, costurile analizelor și monitorizării, diferențele de reduceri/protocoale și condițiile de rambursare.
Care este situația imatinibului în lista medicamentelor utilizabile în afara indicațiilor autorizate fără aprobare suplimentară TİTCK?
- Cordom în stadiu avansat:
- Poate fi utilizat în linia 1 la pacienții care nu sunt eligibili pentru radioterapie sau chirurgie.
- Tumoră desmoidă avansată (fibromatoză agresivă):
- Poate fi utilizat la pacienții care nu sunt eligibili pentru tratament local.
- Tumoră tenosinovială cu celule gigante avansată / sinovită vilonodulară pigmentată:
- Poate fi utilizat în a doua linie și ulterior.
- Melanom malign al mucoaselor:
- Poate fi utilizat în linia a 2-a și ulterior la pacienții cu mutație c-KIT. Amplificarea c-KIT sau pozitivitatea c-KIT demonstrată imunohistochimic nu pot fi considerate mutație c-KIT.
Mecanisme de rezistență
- Creșterea expresiei tirozin-kinazei BCR-ABL:
- Amplificarea genei BCR-ABL determină creșterea cantității de tirozin-kinază, ceea ce duce la dezvoltarea rezistenței la medicament.
- Mutații ale tirozin-kinazei BCR-ABL:
- Mutațiile tirozin-kinazei BCR-ABL reduc afinitatea la nivelul situsului de legare a medicamentului și cresc rezistența la acesta.
- Creșterea expresiei glicoproteinei P170:
- Această proteină crește transportul medicamentului în afara celulei și îi reduce eficacitatea intracelulară.
- Creșterea degradării sau metabolizării medicamentului:
- Metabolizarea sau degradarea intracelulară a medicamentului crește prin mecanisme care nu au fost încă pe deplin elucidate.
- Creșterea expresiei c-Kit:
- Amplificarea genei c-Kit determină creșterea nivelurilor de tirozin-kinază.
- Mutații ale tirozin-kinazei c-Kit:
- Mutațiile tirozin-kinazei c-Kit reduc capacitatea medicamentului de a se lega de această proteină și determină rezistență.
Proprietăți farmacocinetice
- Absorbție
- Biodisponibilitatea orală a imatinibului este de aproximativ 100%. Medicamentul este absorbit rapid după administrarea orală, iar concentrația plasmatică maximă este atinsă, de regulă, în 2-3 ore.
- Distribuție
- Imatinibul se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (95%), în principal de albumină și de glicoproteina acidă α1. Concentrațiile de echilibru ale medicamentului sunt atinse în 2-3 zile.
- Metabolizare
- Imatinibul este metabolizat în principal în ficat de enzimele microzomale CYP3A4. Alte enzime ale citocromului P450 au doar un rol minor în metabolizarea sa.
- Metabolitul principal: Derivatul piperazinic N-demetilat prezintă in vitro o activitate similară celei a medicamentului inițial.
- Eliminare: O mare parte a medicamentului este eliminată prin fecale, predominant sub formă de metaboliți.
- Timp de înjumătățire: Timpul de înjumătățire terminal al medicamentului inițial este de aproximativ 18 ore, iar cel al metabolitului principal (derivatul N-desmetil), de aproximativ 40 de ore.
- Imatinibul este metabolizat în principal în ficat de enzimele microzomale CYP3A4. Alte enzime ale citocromului P450 au doar un rol minor în metabolizarea sa.
Aceste proprietăți farmacocinetice permit atingerea unei concentrații plasmatice stabile a imatinibului și oferă flexibilitate în dozare.
Interval de dozare
- LMC în fază cronică:
- Doza inițială este de 400 mg pe zi. În situațiile de mai jos, poate fi luată în considerare creșterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau până la maximum 800 mg (400 mg de două ori pe zi):
- Progresia bolii (în orice moment),
- Lipsa unui răspuns hematologic adecvat după cel puțin 3 luni de tratament,
- Lipsa unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament,
- Pierderea răspunsului hematologic și/sau citogenetic obținut anterior.
- Pacienții trebuie monitorizați atent după creșterea dozei, având în vedere posibilitatea intensificării reacțiilor adverse.
- Doza inițială este de 400 mg pe zi. În situațiile de mai jos, poate fi luată în considerare creșterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau până la maximum 800 mg (400 mg de două ori pe zi):
- LMC în fază accelerată sau criză blastică:
- Doza inițială este de 600 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 800 mg (400 mg de două ori pe zi).
- Tumori stromale gastrointestinale (GIST):
- GIST inoperabile/metastatice: Doza inițială este de 400 mg pe zi. În cazul progresiei bolii, doza poate fi crescută până la 600 mg sau 800 mg.
- GIST în stadiu precoce: Doza recomandată pentru tratamentul adjuvant după intervenția chirurgicală este de 400 mg pe zi, timp de 3 ani.
- Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD):
- Doza inițială este de 400 mg pe zi.
- Sindrom hipereozinofilic/leucemie eozinofilică cronică (HES/CEL):
- Doza inițială este de 400 mg pe zi.
- Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+ ALL):
- Doza inițială este de 600 mg pe zi.
- Ajustări ale dozei:
- Necesitatea unei doze mari:
- Doza poate fi crescută atât timp cât nu există toxicitate intolerabilă sau reacții adverse severe.
- Insuficiență renală sau hepatică:
- Doza trebuie redusă la pacienții cu insuficiență moderată sau severă (de exemplu, în insuficiența hepatică ușoară, doza recomandată poate fi redusă până la 75%).
- Necesitatea unei doze mari:
Medicul poate ajusta aceste doze pe parcursul tratamentului în funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitatea pacientului.
Interacțiuni medicamentoase
- Fenitoină și alți inductori ai enzimei CYP3A4:
- Medicamentele care induc enzima hepatică CYP3A4, precum fenitoina, carbamazepina, rifampina, fenobarbitalul și sunătoarea (St. John’s Wort), accelerează metabolizarea imatinibului, ducând la inactivarea sa și la niveluri mai scăzute de medicament activ.
- Inhibitori ai enzimei CYP3A4:
- Medicamentele care inhibă enzima CYP3A4, precum ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina și claritromicina, reduc metabolizarea imatinibului. Aceasta poate crește nivelurile medicamentului și riscul potențial de toxicitate.
- Warfarină:
- La pacienții care utilizează warfarină, imatinibul inhibă metabolizarea acesteia prin sistemul hepatic P450. Aceasta poate modifica timpul de protrombină (PT) și raportul internațional normalizat (INR) sau poate crește riscul de sângerare. Parametrii coagulării (PT și INR) trebuie monitorizați atent la pacienții care iau warfarină în timpul tratamentului cu imatinib. Dacă este necesar, doza de warfarină trebuie ajustată cu prudență.
Situații care necesită atenție
- Pacienții trebuie cântăriți periodic și monitorizați pentru semne de retenție de lichide:
- Riscul de retenție de lichide și edem crește la doze mai mari și la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
- Insuficiență hepatică:
- Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La cei cu insuficiență hepatică severă, doza inițială recomandată trebuie redusă cu 25%.
- Insuficiență renală:
- La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei de 20–39 mL/min), nu sunt recomandate doze mai mari de 400 mg, iar doza inițială trebuie redusă cu 50%. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei de 40–59 mL/min), nu sunt recomandate doze mai mari de 600 mg.
- Monitorizarea hemogramei:
- Hemograma completă trebuie efectuată săptămânal în prima lună de tratament, o dată la două săptămâni în a doua lună și apoi la intervale regulate.
- Medicamentul trebuie luat în timpul mesei, cu un pahar mare de apă:
- Aceasta reduce riscul de iritație gastrointestinală. Comprimatele pot fi dizolvate în apă sau suc de mere pentru pacienții cu dificultăți de înghițire.
- Răspunsuri hematologice:
- Răspunsurile hematologice apar de regulă în primele 2 săptămâni de la începerea tratamentului, iar răspunsul hematologic complet este obținut în 4 săptămâni. Răspunsurile citogenetice pot apărea la 2 până la 10 luni de la începerea tratamentului. Timpul median până la cel mai bun răspuns citogenetic este de aproximativ 5 luni.
- Fenitoină și alți inductori CYP3A4:
- Fenitoina și alți inductori ai enzimei CYP3A4 (precum carbamazepina, rifampina, fenobarbitalul și sunătoarea, St. John’s Wort) pot accelera metabolizarea imatinibului și îi pot reduce eficacitatea. În această situație, poate fi necesară creșterea dozei de imatinib.
- Utilizarea warfarinei:
- Imatinibul poate inhiba metabolizarea warfarinei prin sistemul hepatic P450. Aceasta poate modifica timpul de protrombină (PT) și raportul internațional normalizat (INR) sau poate crește riscul de sângerare. Pacienții care iau warfarină trebuie monitorizați atent prin parametrii coagulării. Dacă este necesar, pentru anticoagulare trebuie utilizată heparină cu greutate moleculară mică sau heparină standard.
- Monitorizarea funcției cardiace:
- Funcția cardiacă trebuie monitorizată înaintea și în timpul tratamentului prin investigații MUGA (ventriculografie radionuclidică) sau ecocardiografie. La pacienții care dezvoltă edem trebuie luată în considerare posibilitatea insuficienței cardiace congestive (ICC).
- Grepfrut și alimente similare:
- Trebuie evitate produse precum sucul de grepfrut, portocala de Sevilla, carambola și pomelo. Aceste alimente pot inhiba enzima CYP3A4 și pot crește nivelurile medicamentului.
- Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome depresive și idei suicidare:
- Astfel de modificări ale stării psihice pot apărea în timpul tratamentului cu imatinib.
- Dureri musculoscheletale:
- Pacienții care au utilizat imatinib pe termen lung și întrerup tratamentul pot dezvolta dureri musculoscheletale. Acestea sunt resimțite de obicei la nivelul umerilor, șoldurilor, membrelor și mâinilor/picioarelor.
- Monitorizarea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace:
- În primul an de tratament, tensiunea arterială și frecvența cardiacă trebuie monitorizate lunar.
- Monitorizarea hepatitei B:
- Înainte de începerea tratamentului, toți pacienții trebuie testați pentru infecția cu virusul hepatitei B (HBV). Purtătorii HBV trebuie monitorizați pentru semne de infecție activă în timpul tratamentului. Dacă apare reactivarea HBV, tratamentul cu imatinib trebuie oprit definitiv.
- Sarcină:
- Imatinibul este încadrat în categoria D pentru sarcină. Aceasta înseamnă că utilizarea sa în timpul sarcinii poate afecta fătul. Administrarea în sarcină nu este recomandată. Nici alăptarea nu este recomandată. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficientă în timpul tratamentului.
Reacții adverse
- Greață și vărsături (40–50%):
- Apar la 40-50% dintre pacienți. Sunt în general asociate cu înghițirea capsulelor și se reduc când medicamentul este luat în timpul mesei.
- Edem tranzitoriu al gleznelor și periorbitar:
- Apare cu intensitate ușoară până la moderată.
- Mialgii observate ocazional:
- Durerile musculare pot apărea la o parte dintre pacienți.
- Retenție de lichide:
- Poate apărea retenție de lichide, cu manifestări precum revărsat pleural, ascită, edem pulmonar și creștere în greutate. Aceasta este de obicei legată de doză și apare mai frecvent la pacienții cu LMC vârstnici sau aflați în criză blastică. Insuficiența cardiacă congestivă (ICC) este un eveniment advers rar, dar grav.
- Diaree (25–30%):
- Apare la aproximativ un sfert dintre pacienți.
- Supresia măduvei osoase:
- Se caracterizează prin manifestări precum neutropenie și trombocitopenie.
- Creștere ușoară și tranzitorie a transaminazelor serice:
- În majoritatea cazurilor este clinic asimptomatică.
- Toxicitate cutanată:
- Pot fi observate reacții buloase precum eritemul polimorf și sindromul Stevens-Johnson.
- Tulburări de somn, depresie și idei suicidare:
- La unii pacienți au fost raportate insomnie, depresie și idei suicidare.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
Comentariile cititorilor
Împărtășește comentariul tău
Numele și comentariul dumneavoastră sunt publicate numai după aprobarea administratorului. Adresa de e-mail nu este afișată niciodată vizitatorilor.
Fii primul care comentează.