Что такое ломустин? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости
| Действующее вещество | Ломустин (CCNU) |
| Торговое название | Gleostine (США); зарегистрированного торгового названия в Турции нет |
| Класс | Алкилирующее средство — производное нитрозомочевины |
| Категория | Противоопухолевое средство — классическая цитотоксическая химиотерапия |
| Способ применения | Перорально (капсулы) |
| Частота применения | Однократная доза, раз в 6 недель |
| Онкологические показания | Первичные/метастатические опухоли мозга (после операции/лучевой терапии) · лимфома Ходжкина (в комбинации, после прогрессирования на первой химиотерапии) |
| Одобрен FDA | Да — первое одобрение в 1976 году (CeeNU); текущая марка Gleostine на рынке с 2013 года |
| Часто применяемые комбинации | Темозоломид (при глиобластоме с метилированием MGMT) · прокарбазин + винкристин (схема PCV) · бевацизумаб (рецидив глиобластомы) |
| Производитель | NextSource Biotechnology, LLC (марка Gleostine) |
| Регистрация Министерством здравоохранения Турции | НЕТ |
| Возмещение SGK | Зависит от процедуры ввоза лекарств через TEB и требований к медицинскому заключению |
| Доступ в Турции | Турецкая ассоциация фармацевтов (TEB) — действующий перечень зарубежных лекарств позволяет получить препарат |
| Период полувыведения | Для метаболитов — 16–48 часов |
Ломустин — один из старейших препаратов в онкологии: первое одобрение FDA относится к 1976 году. Несмотря на разработку около пятидесяти лет назад, он по-прежнему входит в число стандартных вариантов лечения рецидивной глиобластомы и некоторых опухолей мозга . Его особенность заключается в способности эффективно проникать через гематоэнцефалический барьер.
В этой монографии подробно рассматриваются механизм действия ломустина, опухоли, при которых его используют, результаты современных исследований — в частности исследования фазы 3 STELLAR, опубликованного в 2025 году, — дозирование и профиль безопасности, а также способы получения препарата в Турции.
Ломустин — производное нитрозомочевины , относящееся к классическим химиопрепаратам, повреждающим ДНК путём алкилирования. От других алкилирующих средств его отличают две особенности: благодаря высокой жирорастворимости он эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер, а помимо повреждения ДНК также карбамоилирует клеточные белки, реализуя второй механизм действия.
Поэтому ломустин — одно из немногих цитотоксических средств, способных достигать значимых концентраций в ткани мозга , куда большинство химиопрепаратов не может эффективно проникнуть.
- Химическая структура: 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина; соединение в виде жёлтого порошка, очень плохо растворимое в воде, растворимое в спирте и разбавленном этаноле.
- Повреждение ДНК: Хлорэтильная группа приводит к образованию O6-хлорэтилгуанина в гуаниновых основаниях. Он преобразуется в устойчивые межцепочечные сшивки ДНК, останавливая репликацию и транскрипцию.
- Карбамоилирование: Этот вторичный механизм, характерный для нитрозомочевин, изменяет аминокислоты клеточных белков, нарушая также работу некоторых ферментов репарации.
- Распределение в тканях: Уровень радиоактивности в спинномозговой жидкости может достигать 50% и более от одновременного уровня в плазме — сравнительно редкая особенность среди пероральных химиопрепаратов.
| Дата | Событие |
|---|---|
| 1976 | Ломустин под маркой CeeNU получил одобрение FDA при опухолях мозга и лимфоме Ходжкина (Bristol-Myers Squibb). |
| 2013 | Производитель отозвал CeeNU с рынка; возник кратковременный дефицит поставок. |
| 2013 | NextSource Biotechnology выпустила с теми же показаниями марку Gleostine — единственный на сегодняшний день одобренный FDA препарат ломустина. |
| 2016 | Обновлена инструкция: уточнены предупреждения в рамке об отсроченной миелосупрессии и риске передозировки; шаг округления дозы уменьшен до 5 mg. |
| 2019 | Опубликованы CeTeG/NOA-09 (Lancet) и REGOMA (Lancet Oncology); уточнено место ломустина в современных сравнительных исследованиях. |
| 2025 | Результаты исследования фазы 3 STELLAR (JCO) показали преимущество комбинации эфлорнитина и ломустина по выживаемости при рецидивной IDH-мутантной астроцитоме степени 3. |
Хотя ломустину пятьдесят лет, его место в исследованиях продолжает активно пересматриваться. STELLAR — рандомизированное исследование у пациентов с рецидивной IDH-мутантной астроцитомой степени 3 , проверявшее, как добавление эфлорнитина — перорального ингибитора орнитиндекарбоксилазы — влияет на выживаемость по сравнению с монотерапией ломустином, в рамках фазы 3.
В заранее определённом анализе подгруппы (n=194) комбинация эфлорнитина и ломустина увеличила медиану общей выживаемости до 34,9 месяца , тогда как при монотерапии ломустином она оставалась равной 23,5 месяца (HR 0,64; log-rank p=0,016). Польза наблюдалась только при IDH-мутантных опухолях степени 3; при опухолях степени 4 — глиобластомах — значимого различия не обнаружено. Это показывает, что эффективность ломустина зависит от биологии опухоли.
| Исследование | Группа пациентов | Сравнение | Основной результат |
|---|---|---|---|
| STELLAR фаза 3 · n=194 (подгруппа) |
Рецидив IDH-мутантной астроцитомы степени 3 после RT+TMZ | Эфлорнитин + ломустин против одного ломустина | Преимущество по OS: 34,9 против 23,5 месяца (HR 0,64; p=0,016). PFS также выросла примерно вдвое. При опухолях степени 4 — глиобластомах — пользы не показано. |
| CeTeG/NOA-09 фаза 3 · n=141 |
Впервые выявленная глиобластома с метилированием MGMT | Ломустин + темозоломид против одного темозоломида | Медиана OS — 48,1 против 31,4 месяца (HR 0,60; p=0,049). Различий по PFS нет. Нежелательные явления степени ≥3 — 59% против 51%. Из-за небольшой выборки результаты следует интерпретировать осторожно. |
| REGOMA фаза 2 · n=119 |
Рецидив глиобластомы после RT+TMZ | Регорафениб против ломустина | Показано преимущество регорафениба по OS (7,4 против 5,6 месяца; HR 0,50; p=0,0009). Хотя результат укрепляет позиции регорафениба, ломустин в этом исследовании использовался как стандарт сравнения . |
| LEGATO / EORTC-2227-BTG фаза 3 · продолжается |
Первое прогрессирование глиобластомы | Ломустин + повторное облучение против одного ломустина | В 33 центрах Европы продолжается активный набор пациентов; результаты ещё не опубликованы. |
При самостоятельном применении ломустин даёт ограниченную пользу по выживаемости. Однако правильный отбор пациентов по метилированию MGMT и мутационному статусу IDH в сочетании с правильно выбранной комбинацией с темозоломидом или эфлорнитином может обеспечивать значимые выигрыши в выживаемости. Это хороший пример адаптации пятидесятилетней молекулы к современной онкологии, основанной на биомаркерах.
Токсическое действие ломустина на костный мозг имеет отсроченный характер: оно развивается через 4–6 недель после дозы и длится 1–2 недели. Поэтому следующую дозу нельзя давать до полного проявления эффекта предыдущей: иначе возникает риск кумулятивной и непредсказуемой миелосупрессии. Именно поэтому инструкция содержит особое предупреждение в рамке: «каждый раз выписывайте только одну дозу, выдавайте капсулы лишь на одну дозу» — специальное указание для назначения и выдачи препарата.
- Стандартная доза — 130 mg/m² однократно внутрь раз в 6 недель с округлением до ближайших 5 mg. При угнетённой функции костного мозга дозу снижают до 100 mg/m².
- Дозу корректируют по минимальным показателям крови после предыдущей дозы: при лейкоцитах ≥4000/mm³ и тромбоцитах ≥100000/mm³ её не меняют; при более низких значениях дозу уменьшают на 50–70%.
- Капсулы выпускаются в дозировках 10 mg, 40 mg и 100 mg и различаются по цвету; одна доза может включать капсулы разной дозировки.
- Фармацевт и врач должны особо подчеркнуть необходимость выдавать пациенту капсулы только на одну дозу , а не всю упаковку.
- Капсулы нельзя разламывать; при контакте с кожей поражённую область следует сразу тщательно промыть, соблюдая меры безопасности при работе с цитотоксическими препаратами.
Всасывание: После приёма внутрь быстро всасывается; исследования с радиоактивно меченным ломустином показали высокую степень всасывания.
Распределение: Благодаря высокой жирорастворимости и низкой ионизации при физиологическом pH эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер. Радиоактивность в спинномозговой жидкости может достигать 50% и более от одновременного уровня в плазме.
Метаболизм: Метаболические пути, участвующие в элиминации, охарактеризованы не полностью.
Выведение: В исследованиях с радиоактивным ломустином в дозах 30–100 mg/m² примерно половина введённой радиоактивности выводилась с мочой в виде продуктов распада в первые 24 часа. Период полувыведения метаболитов из сыворотки составляет от 16 до 48 часов . Влияние возраста, пола, расы или почечной/печёночной недостаточности на фармакокинетику неизвестно.
| Дозировка капсулы | Цвет | NDC (пример) |
|---|---|---|
| 5 mg | Жёлтый/жёлтый | 58181-3043-5 |
| 10 mg | Белый/белый | 58181-3040-5 |
| 40 mg | Белый/мшисто-зелёный | 58181-3041-5 |
| 100 mg | Мшисто-зелёный/мшисто-зелёный | 58181-3042-5 |
- При сочетании ломустина с другими миелосупрессивными средствами, например другими химиопрепаратами, дозу следует соответственно снижать; риск кумулятивной токсичности для костного мозга возрастает.
- Во время химиотерапии живые вакцины обычно не рекомендуются из-за подавления иммунитета.
В актуальной инструкции FDA официально перечисленных лекарственных взаимодействий нет. Однако в литературе имеются исторические наблюдения, что некоторые средства, например циметидин , могут усиливать токсичность ломустина для костного мозга. При таких сочетаниях разумны дополнительная осторожность и тщательный контроль показателей крови.
- Отсроченная миелосупрессия: Самая важная дозолимитирующая токсичность; возникает через 4–6 недель после дозы и длится 1–2 недели. Тромбоцитопения обычно тяжелее лейкопении. С кумулятивными дозами тяжесть и длительность возрастают.
- Желудочно-кишечные: Тошнота, рвота, стоматит — часто описываемые побочные эффекты, тяжесть которых обычно поддаётся контролю.
- Лёгочная токсичность: Лёгочные инфильтраты и/или фиброз; до начала лечения и через короткие интервалы рекомендуется исследовать функцию внешнего дыхания. Риск повышен, если исходные FVC или DLCO составляют менее 70% от ожидаемого значения. Обычно токсичность появляется через 6 месяцев или более после начала лечения, когда кумулятивная доза превышает 1100 mg/m² .
- Вторичные злокачественные опухоли: При длительном применении описаны острый лейкоз и миелодисплазия.
- Гепатотоксичность: Возможно повышение трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина.
- Нефротоксичность: Описана прогрессирующая почечная недостаточность с уменьшением размеров почек.
- Неврологические/офтальмологические: Дезориентация, летаргия, атаксия, дизартрия; атрофия зрительного нерва, нарушения зрения и слепота — редко.
- Алопеция также описана.
- Риск смертельной передозировки: Выдача или приём более одной дозы может вызвать смертельную токсичность. Врач и фармацевт должны особо подчеркнуть, что пациент принимает одну дозу лишь раз в 6 недель.
- Контроль показателей крови: После каждой дозы не менее 6 недель необходимо еженедельно выполнять общий анализ крови; следующую дозу нельзя давать до достаточного восстановления лейкоцитов и тромбоцитов.
- Контроль лёгочной функции: До начала лечения и через короткие интервалы исследуют функцию внешнего дыхания; при диагностированном лёгочном фиброзе лечение прекращают окончательно.
- Функцию печени и почек следует регулярно контролировать.
- Беременность и фертильность: В исследованиях на животных выявлены тератогенные и эмбриотоксические эффекты. Женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и после последней дозы в течение 2 недель, а мужчины, имеющие партнёршу, — в течение 3,5–4 месяцев . Грудное вскармливание не рекомендуется. Описано снижение фертильности.
MGMT (O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза) — фермент репарации, который может восстанавливать вызванное ломустином повреждение O6-хлорэтилгуанина и предотвращать образование сшивок ДНК. Если промоторная область гена MGMT в опухоли метилирована , этот фермент репарации подавляется и ответ на алкилирующие средства, такие как ломустин/темозоломид, усиливается. Именно это стало научным основанием для включения в CeTeG/NOA-09 только пациентов с опухолями с метилированием MGMT.
К другим описанным механизмам резистентности относятся снижение проникновения ломустина в клетки, повышение уровня глутатиона, нейтрализующего алкилирующее действие, и повышение активности других ферментов репарации ДНК, например глутатион-S-трансферазы.
Регистрация: Ломустин не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции; зарегистрированного торгового названия в Турции нет.
Доступ: Ломустин включён в действующий перечень зарубежных лекарств Турецкой ассоциации фармацевтов (TEB) и может быть получен и доставлен пациентам через TEB. Это более организованный механизм, отличающийся от индивидуального получения разрешения на применение вне показаний, используемого для некоторых новых незарегистрированных биологических препаратов.
Возмещение стоимости: Возмещение SGK зависит от процедуры получения зарубежных лекарств и требований к заключению онкологической комиссии; актуальные условия необходимо уточнять в соответствующем подразделении лечебного центра.
- Рецепт врача. Наблюдающий пациента онколог/нейроонколог оформляет рецепт, документирующий диагноз и обоснование лечения.
- Обращение в TEB. Рецепт передаётся в подразделение Турецкой ассоциации фармацевтов по обеспечению зарубежными лекарствами. Поскольку ломустин входит в его действующий перечень, процесс обычно более стандартизирован.
- Закупка и доставка. Препарат ввозят из-за рубежа и доставляют пациенту или в лечебный центр.
- Оценка возмещения стоимости. Оплата в рамках SGK оценивается отдельно в соответствии с применимыми положениями SUT и требованиями к заключению онкологической комиссии.
Процедура регулируется законодательством и со временем может меняться. Для уточнения актуального порядка рекомендуется информировать соответствующее подразделение центра, проводящего лечение.
Для кого этот препарат? Для пациентов с первичными/метастатическими опухолями мозга после операции и/или лучевой терапии, а также с лимфомой Ходжкина, не ответившей на первую химиотерапию.
Как его принимают? Внутрь, однократно раз в 6 недель . Одна доза может состоять из нескольких капсул разных цветов — точно следуйте указаниям фармацевта. Никогда не принимайте больше выданной дозы и не храните лишние капсулы: передозировка может быть смертельной.
На что нужно обращать внимание? Через 4–6 недель после приёма показатели крови достигают минимума. Если в этот период появятся лихорадка, необычное кровотечение или синяки, выраженная слабость, немедленно сообщите лечащей команде. Также следует сообщать о новом или усиливающемся кашле, боли в груди или одышке.
Как получить препарат в Турции? Поскольку в Турции он не зарегистрирован, его получают по рецепту врача через процедуру обеспечения зарубежными лекарствами Турецкой ассоциации фармацевтов.
Ломустин — один из немногих «старых» химиопрепаратов, которые сохраняют своё место даже в эпоху современных таргетных препаратов и иммунотерапии. Причина проста, но весома: он относится к немногим цитотоксическим средствам, эффективно проникающим через гематоэнцефалический барьер. Благодаря этому даже спустя пятьдесят лет при лечении рецидивной глиобластомы и астроцитомы степени 3 он остаётся предметом современных исследований .
STELLAR (n=194, подгруппа): эфлорнитин + ломустин увеличили OS при рецидивной IDH-мутантной астроцитоме степени 3 с 23,5 до 34,9 месяца (HR 0,64; p=0,016); при опухолях степени 4 пользы нет. CeTeG/NOA-09 (n=141): при глиобластоме с метилированием MGMT ломустин+темозоломид увеличили OS с 31,4 до 48,1 месяца (HR 0,60; p=0,049). Впечатляющий результат, но ограниченный небольшой выборкой. REGOMA (n=119): ломустин использовался как стандарт сравнения с регорафенибом (OS 5,6 против 7,4 месяца), что также показывает его нынешнюю ограниченную эффективность при рецидивной глиобластоме.
При самостоятельном применении ломустин даёт при рецидивной глиобластоме ограниченную пользу по выживаемости — об этом свидетельствует медиана OS 5,6 месяца в REGOMA. Отсроченная кумулятивная миелосупрессия серьёзно ограничивает гибкость дозирования и из-за риска передозировки требует строгой дисциплины назначения. Небольшая выборка CeTeG/NOA-09 (n=141) требует осторожной интерпретации. Риски лёгочного фиброза и вторичных злокачественных опухолей нельзя игнорировать, особенно при длительном/кумулятивном применении. И ограничение, специфичное для Турции: препарат в Турции не зарегистрирован.
При назначении ломустина знание статуса метилирования MGMT и мутационного статуса IDH играет ключевую роль в определении пациентов, которые могут получить больше пользы от комбинации с темозоломидом или эфлорнитином. Строгое соблюдение режима одна доза раз в 6 недель и еженедельный контроль крови — важнейшие способы управления риском смертельной передозировки и кумулятивной токсичности. В Турции доступ относительно предсказуем благодаря действующему перечню зарубежных лекарств TEB, однако условия возмещения SGK рекомендуется уточнять в каждом центре.
Результаты LEGATO покажут, станет ли комбинация ломустина с повторным облучением новым стандартом при рецидивной глиобластоме. Можно ли распространить пользу эфлорнитина в STELLAR на подтипы опухолей помимо степени 3? Подтвердятся ли результаты CeTeG/NOA-09 в более крупном исследовании? Даст ли ломустин дополнительную пользу в комбинации с новыми таргетными средствами, например антиангиогенными препаратами или иммунотерапией?
- Этот документ не содержит рекомендаций по коррекции доз и не предлагает никаких схем лечения.
- Препарат не зарегистрирован в Турции; одобрение FDA не означает автоматического доступа в Турции.
- Передозировка может быть смертельной; пациенту никогда не следует выдавать капсулы более чем на одну дозу.
- Данные CeTeG/NOA-09 и подгруппы STELLAR получены на небольших выборках; результаты следует интерпретировать осторожно.
- Решение о применении принимает только онколог/нейроонколог, знающий пациента.
- Информация для назначения GLEOSTINE (lomustine), NextSource Biotechnology, LLC, пересмотр 1/2016. Доступ FDA: accessdata.fda.gov (017588s042lbl).
- Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, и др. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10172):678-688.
- Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA, и др. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):110-119.
- Coleman H, Lombardi G, Wong E, и др. STELLAR: Phase III, Randomized, Open-Label Study of Eflornithine Plus Lomustine Versus Lomustine Alone in Patients With Recurrent Grade 3 Astrocytoma. J Clin Oncol. 2025.
- Preusser M, Kazda T, Le Rhun E, и др. Lomustine with or without reirradiation for first progression of glioblastoma, LEGATO, EORTC-2227-BTG: study protocol for a randomized phase III study. Trials. 2024;25(1):366.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Central Nervous System Cancers, актуальная версия.
Примечание редактора: эта монография предназначена только для общего ознакомления; она не является медицинским советом, рекомендацией по диагностике или лечению и не продвигает какой-либо продукт. Все приведённые данные проверены по первичным источникам и изложены без прямого цитирования. В этом документе намеренно нет рекомендаций по коррекции доз; сведения о дозировании кратко изложены по инструкции FDA исключительно в общеобразовательных целях, а ответственность за решение о лечении несёт только лечащий врач. Ломустин не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции; одобрение FDA не означает, что препарат зарегистрирован, доступен или возмещается в Турции. Процедуры получения из-за рубежа и возмещения стоимости могут меняться в зависимости от законодательства. Передозировка ломустина может быть смертельной; категорически нельзя принимать больше назначенной дозы или хранить лишние капсулы. Результаты клинических исследований, особенно анализов подгрупп CeTeG/NOA-09 и STELLAR, следует трактовать осторожно из-за небольших выборок. Не прекращайте и не меняйте приём каких-либо лекарств без консультации с врачом; по вопросам получения препарата обращайтесь только к наблюдающему онкологу. Любые решения о своём здоровье обсуждайте со знающим вас врачом.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.