Lomustin Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 24 Ağustos1976)
• Kutu Adı: Şu an Gleostine kutu adı ile piyasada, ilk kutu adı CeeNU 
• Etken Madde Adı: Lomustin
• Uygulama Şekli: Oral, kapsül formu
• Sınıfı: Alkilleyici ajan, nitrozüre analog
• Kategori: Kemoterapi ilacı
• Üretici: Bristol-Myers Squibb
• Türkiye Dağıtımı: Türk Eczacılar Birliği (TEB) tarafından temin edilip hastalara gönderilmektedir.
• Onaylı Olduğu Kanserler: Beyin tümörleri (erken evre ve metastatik), Hodgkin lenfoma, Non-Hodgkin lenfoması.

---

Lomustin Nedir?

Lomustin, nitrozüre türevi bir alkilleyici ajan olarak sınıflandırılan bir kemoterapi ilacıdır. Beyin tümörleri, Hodgkin lenfoma ve bazı diğer kanserlerin tedavisinde kullanılır. Ağız yoluyla alınan bir ilaçtır ve geniş doku dağılımı sayesinde kan-beyin bariyerini geçebilir.

Etki Mekanizması Nasıldır?

Lomustin, DNA'nın alkilasyon ve karbamoilasyon yoluyla hasar görmesine neden olarak hücre bölünmesini ve tümör büyümesini engeller.

1. DNA, RNA ve protein sentezini bozar: Lomustin metabolitleri, hücre içinde DNA ve RNA sentezini inhibe ederek tümör hücrelerinin çoğalmasını durdurur.
2. DNA çapraz bağlanmasını artırır: Lomustin, DNA iplikçiklerinde çapraz bağlar oluşturarak hücre ölümüne neden olur.
3. Hedefsizlik: Lomustin, hücre döngüsüne özgü olmadan çalışır ve hem aktif bölünen hücreleri hem de dinlenme halindeki hücreleri etkiler.

---

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 24 Ağustos 1976: Lomustin, beyin tümörleri ve Hodgkin lenfoma tedavisinde kullanım için FDA tarafından onaylandı.

---

Türkiye Ruhsatı ve  Geri Ödemesi Durumu

Henüz ülkemizde ruhsatlı değildir, ancak Türk Eczacılar Birliği (TEB) yurtdışı aktif ilaç listesinde bulunmakta ve yine TEB aracılığı ile temin edilebilmektedir.

---

Direnç Mekanizması

1. Hücresel alımda azalma: Lomustinin hücre içine alınma kapasitesinin azalması, ilaca karşı direnç oluşmasına neden olabilir.
2. Artmış glutatyon düzeyleri: Glutatyon veya glutatyonla ilişkili enzimlerin aktivitesindeki artış, lomustinin alkilleyici etkisini nötralize ederek tedaviyi etkisiz hale getirebilir.
3. DNA onarım mekanizmalarının artışı: DNA onarım enzimlerinin (örneğin, glutatyon-S-transferaz) artan aktivitesi, lomustinin tümör üzerindeki etkisini sınırlandırabilir ve ilaca karşı direnç gelişimine yol açabilir.

Emilim

Lomustin ağız yoluyla alındığında yaklaşık %73 biyoyararlanıma sahiptir. Emilim hızlıdır ve oral uygulamadan sonra plazma zirve konsantrasyonlarına 3 saat içinde ulaşılır. Yemek, ilacın emilim hızını yavaşlatabilir ancak toplam sistemik maruziyeti etkilemez.

Dağılım

Lomustin, geniş bir doku dağılımı gösterir ve kan-beyin bariyerini geçebilir. Merkezi sinir sistemi (CNS) seviyeleri, plazma seviyelerinin yaklaşık %15-30'una ulaşır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı bilinmemektedir, ancak yüksek doku penetrasyonu sayesinde etkili bir farmakolojik profil sunar.

Metabolizma

Lomustin, karaciğerde mikrozomal enzimler (CYP450) tarafından metabolize edilir. İlacın büyük kısmı aktif ve inaktif metabolitlere dönüşür. Karbamoilasyon ve alkilasyon etkisi, DNA üzerinde hasar oluşturarak hücre ölümüne yol açar.

• Atılım: Lomustinin metabolitleri idrarla %50 oranında atılır; bunun çoğu ilk 12-24 saat içinde gerçekleşir. Kalan kısmı dışkıyla atılabilir.

---

Doz Aralığı

• Standart Doz: Yeni tedavi gören hastalarda önerilen başlangıç dozu 130 mg/m² PO her 6 haftada bir uygulanır.
• Kemik İliği Fonksiyon Bozukluğu Olan Hastalar: Doz 100 mg/m² PO her 6 haftada bir olarak ayarlanmalıdır.

---

İlaç Etkileşimleri

Lomustin için belirli bir ilaç etkileşim çalışması sınırlıdır, ancak toksisitenin artabileceği durumlar için dikkat edilmelidir:

1. Simetidin: Lomustinin toksisitesini artırabilir.
2. Alkol: İlaç uygulamasından önce ve sonra alkol tüketimi önerilmez.

---

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Tedavi sırasında tam kan sayımı (hemogram) izlenmelidir. Gecikmiş ve potansiyel olarak kümülatif etkiler nedeniyle sonraki döngüler 6 haftadan önce uygulanmamalıdır. Trombosit ve nötrofil sayıları normale dönmeden tedavinin bir sonraki aşamasına başlanmamalıdır.
2. Akciğer fonksiyon testleri (SFT) tedavi öncesinde yapılmalı ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Akciğer hastalığı öyküsü olan ve temel FVC (Zorunlu Vital Kapasite) veya DLCO (Karbonmonoksit Difüzyon Kapasitesi) değerleri öngörülenin %70’inin altında olan hastalarda pulmoner toksisite riski artabilir.
3. Lomustin aç karnına alınmalıdır, çünkü yemek emilimi engelleyebilir.
4. Lomustin hamilelik kategorisi D olarak sınıflandırılmıştır. Hamilelik sırasında kullanılmamalıdır ve emzirme dönemi boyunca da kaçınılmalıdır.

---

Yan Etkiler

En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmiştir: 

1. Kemik iliği baskılanması, anemi, trombositopeni, nötropeni.
2. Yorgunluk, iştahsızlık, asteni.
3. Gastrointestinal yan etkiler (bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, kabızlık).
4. Eklem, kas ağrıları ve sırt ağrısı.
5. Artan enfeksiyon riski (özellikle idrar yolu enfeksiyonları).
6. MDS ve AML riskinde artış.
7. Alopesi (saç dökülmesi).
8. Nörolojik etkiler (konfüzyon, letarji, ataksi).
9. Pulmoner toksisite (akciğer fibrozu, solunum yetmezliği).
10. Renal toksisite (böbrek yetmezliği, azotemi, böbrek boyutunda azalma).