Разрешение FDA на доступ к daraxonrasib: нарушено 40-летнее молчание в лечении рака поджелудочной железы

Пятилетняя выживаемость 3% — без изменений 50 лет

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) составляет около 92% всех случаев рака этого органа. Пугающая особенность болезни — почти полное отсутствие ранних симптомов: примерно 80% пациентов получают диагноз на поздней или метастатической стадии. По данным США за 2025 год, 5-летняя выживаемость при метастатической PDAC составляет лишь около 3%. За последние 50 лет этот показатель в основном не изменился — заболевание по-прежнему относится к самым частым причинам смерти от рака.

Даже стандартное лечение первой линии в онкологии (FOLFIRINOX, гемцитабин + nab-паклитаксел) даёт ограниченную пользу. Исследование PRODIGE 4/ACCORD 11, проведённое Конроем и коллегами в 2011 году (FOLFIRINOX против гемцитабина), увеличило медиану общей выживаемости до 11,1 месяца; это было рекордным достижением в онкологической истории рака поджелудочной железы, но всё ещё меньше года. У ранее леченных пациентов с метастатической PDAC медиана общей выживаемости составляла около 6-7 месяцев; возможности второй линии (липосомальный иринотекан + 5-FU в NAPOLI-1) давали ограниченную пользу. Поэтому выживаемость 13,2 месяца на daraxonrasib — у ранее леченных пациентов — представляет собой невиданное достижение современной онкологии.

Онкоген, «считавшийся недоступным для лекарственного воздействия»

RAS — одна из важнейших молекул в истории современной онкологии. В 1982 году лаборатории Роберта Вайнберга, Джеффри Купера и Мариано Барбасида определили гены HRAS и KRAS как первые подтверждённые онкогены рака человека. Это стало поворотным моментом в истории медицины: теперь существовало молекулярное доказательство того, что причина рака — «приобретённые генетические мутации». Следующие 40 лет онкологические исследования искали способ воздействовать на белок RAS. Но из-за своей структуры RAS казался мишенью, «недоступной для лекарств».

Белки RAS (KRAS, NRAS, HRAS) — молекулярные переключатели, переходящие между GTP-связанной (активной, «включённой») и GDP-связанной (неактивной, «выключенной») формами. Онкогенные мутации (изменения в позициях G12, G13, Q61) постоянно удерживают переключатель «включённым» — сигнал поступает непрерывно. Проблема заключалась в отсутствии на поверхности белка RAS обычных карманов , к которым могли бы присоединяться малые молекулы; кроме того, RAS связывает GTP с пикомолярным сродством, что практически исключает конкурентное ингибирование. Поэтому в 1990-е и 2000-е годы онкология искала косвенные пути: ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы MEK, ингибиторы PI3K, стратегии синтетической летальности. Ни один подход не дал достаточной клинической пользы.

От традиционного подхода к механизму Tri-Complex

Ингибиторы KRAS G12C первого поколения, такие как соторасиб и адаграсиб, ковалентно связываются с неактивной (GDP-связанной) формой белка RAS; мутантный RAS удерживается в этом неактивном состоянии и исключается из цикла передачи сигнала. Подход оказался клинически действенным — но имел важное ограничение: он эффективен только при мутации G12C (для цистеин-специфического ковалентного связывания необходим остаток цистеина). Лишь около 1% мутаций RAS при раке поджелудочной железы относятся к G12C; большинство — G12D (~40%), G12V (~30%), G12R (~15%). Поэтому соторасиб в большинстве случаев не был вариантом для пациентов с раком поджелудочной железы.

Платформа компании Revolution Medicines — ингибиторы RAS(ON) tri-complex — преодолела это ограничение. Её механизм отличается:

Научные истоки подхода связаны с платформой «natural product chemistry», разработанной компанией Warp Drive Bio, которую Revolution Medicines приобрела в 2018 году. Химическая модификация циклоспорина A и других макроциклических природных соединений открыла молекулярную дверь к появлению этого класса препаратов тройного комплекса.

Клинический смысл слова «невиданный»

RASolute 302 (NCT06625320) включало пациентов с метастатической PDAC, ранее получивших одну линию системной терапии , и было спланировано как международное рандомизированное открытое регистрационное исследование 3 фазы. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 на приём daraxonrasib внутрь по 300 mg один раз в сутки либо стандартную химиотерапию по выбору исследователя (5-FU/лейковорин/оксалиплатин, FOLFIRI, только гемцитабин, nal-IRI/5-FU). Первичные конечные точки у пациентов с опухолями с мутацией RAS G12: выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS). Вторичная конечная точка: вся рандомизированная популяция (intent-to-treat, ITT) — все пациенты с мутацией RAS и без неё.

Результаты первого промежуточного анализа, объявленные Revolution Medicines 13 апреля 2026 года:

Для рака поджелудочной железы эти показатели полностью заслуживают определения «исключительные». HR 0,40 — величина эффекта, которой современная онкология ранее не достигала ни в одном рандомизированном исследовании PDAC. Для сравнения: эрлотиниб + гемцитабин (исследование PA.3, 2007) HR 0,82; nab-паклитаксел + гемцитабин (MPACT, 2013) HR 0,72; FOLFIRINOX (PRODIGE 4, 2011) HR 0,57. То есть монотерапия daraxonrasib показывает результат даже сильнее пользы интенсивной трёхкомпонентной химиотерапии — причём во второй линии.

«Compassionate Use» — доступ до одобрения

Программа FDA — программа расширенного доступа (Expanded Access Program, EAP — иногда также называется «compassionate use») — особый механизм, позволяющий подходящим пациентам вне клинических исследований получать исследуемый препарат, ещё не имеющий полного одобрения. Есть три основных условия:

EAP не является клиническим исследованием; сбор данных может быть необязательным, кроме исключительных обстоятельств. Однако наблюдение за пациентом, сообщения о побочных эффектах и контролируемая выдача препарата обязательны. Revolution Medicines сообщила в пресс-релизе: «Мы действуем максимально быстро, чтобы обеспечить безопасный и справедливый доступ подходящим пациентам».

Не только поджелудочная железа — все RAS-зависимые опухоли

Рак поджелудочной железы — «Полярная звезда» RAS-зависимых опухолей: более 90% случаев имеют мутацию RAS. Однако и другие крупные группы солидных опухолей зависят от RAS:

В портфеле Revolution Medicines три основных ингибитора RAS(ON): daraxonrasib (RMC-6236) мультиселективный (G12X, G13X, Q61X); elironrasib (RMC-6291) селективный к G12C; zoldonrasib (RMC-9805) селективный к G12D. То есть в ближайшие 2-3 года в клинической практике может появиться таргетный вариант лечения независимо от варианта RAS. Аналогично в клинических исследованиях расширяются стратегии комбинаций при RAS-зависимых опухолях (анти-PD-1, CDK4/6, ингибитор MEK, анти-EGFR).

Воодушевление, но и осторожность

Эта статья предназначена для медицинских новостей и информирования и не содержит индивидуальных рекомендаций по лечению. Daraxonrasib пока является только исследуемым препаратом; программа расширенного доступа (EAP) в США обеспечивает подходящим пациентам ранний доступ вне клинических исследований по заявке врача. В Турции процедура разрешения на индивидуальное применение зависит от оценки Министерства здравоохранения, а расходы несёт пациент. Выбор лечения рака поджелудочной железы должен осуществляться на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме с оценкой клинического состояния пациента, функционального статуса, предшествующего лечения, профиля мутаций RAS и других биомаркеров. Примечание редактора: статья основана на сообщении FDA о разрешении EAP от 4 мая 2026 года, пресс-релизе Revolution Medicines от 13 апреля 2026 года и предварительных результатах исследования RASolute 302 (NCT06625320); полные данные будут представлены на ASCO 2026 Annual Meeting Plenary Session (31 мая 2026).