Zayıflama İğneleri Kemikleri de Etkiliyor mu? GLP-1 İlaçları, Kemik Sağlığı ve Osteoporoz
Ozempic ve Mounjaro gibi GLP-1 ilaçları etrafındaki tartışma büyümeye devam ediyor. Kas kaybı tartışmasına ek olarak, kemik sağlığı ve kırık riski artık bilimsel gündemin ikinci büyük soru işaretini oluşturuyor. Tablo oldukça karmaşık: Hayvan deneyleri ve bazı klinik veriler GLP-1 ilaçlarının kemik koruyucu olabileceğini gösterirken, yeni epidemiyolojik bulgular — özellikle SELECT çalışmasının güvenlilik verileri — özellikle yaşlı ve kadın hastalarda kırık riskini akıllara getiriyor. Peki gerçekte ne oluyor? Üç ayrı kaynak, bu soruya farklı pencerelerden bakıyor.
Başlangıç Noktası: Kilo Vermek Kemik İçin Ne Anlama Gelir?
Kemik, yalnızca bir iskelet yapısı değil, metabolik olarak aktif bir dokudur. İki temel hücre tipi kemik döngüsünü yönetir: osteoblastlar (kemik yapıcı hücreler) ve osteoklastlar (kemik yıkıcı hücreler). Bu dengenin bozulması — yıkımın yapımı aşması — kemik mineral yoğunluğunu (KMY — bone mineral density, BMD) azaltır ve kırık riskini artırır. Kilo vermek bu dengeyi çeşitli mekanizmalarla etkiler.
Kalori kısıtlaması yoluyla vücut ağırlığının yaklaşık %7–10 azalmasıyla birlikte kemik döngüm belirteçleri yükseliyor ve kemik mineral yoğunluğu düşüyor. Bu değişiklik özellikle kalça ekleminde belirginken, bel omurgasında daha sınırlı kalıyor. Bariatrik cerrahi ise çok daha dramatik bir tablo ortaya çıkarıyor: Yüksek hacimli kilo kaybı, kemik mikromimarisi bozulması ve kırık riskinin net artışıyla ilişkilendiriliyor — bu risk genellikle operasyondan 3 yıl sonra belirginleşiyor. Roux-en-Y gastrik bypass, sleeve gastrektomiye kıyasla daha ağır kemik hasarına yol açıyor.
Karam ve ark., Osteoporosis International 2025'ten derlenen veriler
GLP-1 İlaçları Kemiği Doğrudan Nasıl Etkiliyor? İki Zıt Güç
GLP-1 ilaçlarının kemik üzerindeki etkisini anlamak için iki zıt gücü ayrı ayrı değerlendirmek gerekir: kilo kaybının dolaylı etkisi ve GLP-1 reseptörünün kemik hücreleri üzerindeki doğrudan etkisi.
Doğrudan etkiler açısından değerlendirildiğinde, in vitro çalışmalar osteoblastların (kemik yapıcı hücrelerin) GLP-1 reseptörü eksprese ettiğini göstermektedir. GLP-1RA'ların bu reseptöre bağlanması, PI3K/AKT, MAPK ve Wnt/β-katenin sinyal yollarını aktive ederek osteoblast farklılaşmasını artırır ve osteoblast apoptozunu azaltır. Aynı zamanda RANKL-OPG eksenini osteoprotejerinlehine (OPG) düzenleyerek osteoklast aktivitesini baskılar. Bu mekanizmalar, özellikle hayvan modellerinde net kemik koruyucu etkiye yol açmaktadır.
Ancak kilo kaybının dolaylı etkisi bu tabloyu karmaşıklaştırır. Mekanik yükleme, kemik dokusunu sağlıklı tutan en güçlü uyaranlardandır. Vücut ağırlığı azaldıkça iskelet üzerindeki mekanik yük de azalır; bu durum kemik döngümünü artırır ve kemik mineral yoğunluğunun gerilemesine zemin hazırlar. GLP-1 ilaçlarının kemik üzerindeki net etkisi bu iki gücün dengesinden doğmaktadır.
Karam ve ark., Osteoporos Int 2025 · Chen ve ark., Front Endocrinol 2025'ten derlendi
Üç Farklı Kaynak, Üç Farklı Perspektif
1. Osteoporosis International Derlemesi: Ön Bulgular Kaygı Verici mi?
Karam ve ark.'ın 2025'te yayımladığı kapsamlı derleme, GLP-1RA'ların kemik sağlığı üzerindeki mevcut insan verilerini özetlemektedir. Bugüne kadar standart ölçüm noktalarında (bel omurga ve proksimal femur) kemik mineral yoğunluğunu değerlendiren yalnızca iki randomize kontrollü çalışma mevcuttur:
Semaglutid RKÇ (Hansen ve ark., 2024): Kırık riski yüksek, diyabetsiz 64 katılımcıda 52 haftalık semaglutid kullanımı ortalama %9,4 kilo kaybıyla birlikte şu sonuçları verdi: bel omurga KMY %2,1 azalma (p=0,01), total kalça KMY %2,6 azalma (p=0,001), tibia volümetrik KMY %1,5 azalma (p=0,003). Kemik yıkım belirteci CTX ise plaseboya kıyasla %54,8 daha fazla arttı.
Liraglutid + Egzersiz RKÇ (Jensen ve ark., 2024): 195 katılımcıda 8 haftalık 800 kcal/gün düşük kalorili diyet ardından liraglutid, egzersiz, kombinasyon ve plasebo kollarına randomizasyon yapıldı. Tüm gruplarda bel omurga ve kalçada hafif KMY azalması gözlemlendi. Ancak en kritik bulgu şuydu: Liraglutid tek başına kalça ve bel omurgasında KMY'yi plaseboya göre daha fazla azaltırken, liraglutid + egzersiz kombinasyonu bu kaybı engelledi. Bu veri, egzersizin GLP-1 tedavisindeki kemik koruyucu rolünü doğrudan kanıtlamaktadır.
2. SELECT Güvenlilik Verisi: Kadın Hastalar İçin Bir Uyarı Sinyali
⚠ SELECT Çalışması — Kalça ve Pelvis Kırığı Verisi (2025'te Açıklandı)
17.604 katılımcıyı kapsayan SELECT çalışmasının güvenlilik analizinde, semaglutid alan kadın hastalarda kalça ve pelvis kırığı oranı %1,0 (24/2448) iken plasebo grubunda %0,2 (5/2424) olarak raporlandı. 75 yaş ve üzeri katılımcılarda bu fark daha da çarpıcı: semaglutid grubunda %2,4 (17/703), plasebo grubunda %0,6 (4/663). Bu oran farkı istatistiksel olarak anlamlıdır ve özellikle yaşlı ve kadın hastalarda yakın izlemi zorunlu kılmaktadır.
3. Gerçek Dünya Verileri: Zıt Bir Tablo
AAOS 2026 sunumu (Wajahath ve ark.), 73.483 GLP-1RA kullanıcısını eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırdı ve 5 yılda osteoporoz riskinin %29 daha yüksek (risk oranı 1,29), osteomalazi riskinin ise 2,55 kat fazla olduğunu bildirdi. Bunun yanında gut hastalığı riski de artmıştı.
Buna karşın Çin'den gelen Chen ve ark. gerçek dünya kohort çalışması tam zıt yönde bir sonuç verdi: 1845 tip 2 diyabetli hastada GLP-1RA kullanımı, tam düzeltilmiş Cox modelinde osteoporoz için hazard oranı 0,69 (%95 GA: 0,45–0,84) ile belirgin koruyucu etki gösterdi. Bu etki takip süresi uzadıkça daha güçlü hale geldi; cinsiyet, yaş, VKİ ve sigara kullanımına göre tutarlı kaldı.
Bu iki gerçek dünya verisinin neden birbirinin tam tersi sonuç verdiği, metodolojik farklılıklar — çalışma popülasyonu, komorbidite profili, karşılaştırıcı grup ve karıştırıcı değişken düzeltme yöntemi — açısından değerlendirilmelidir.
Mevcut çalışmalar ve bulgu yönlerinin özeti
GLP-1 İlaçları Bariatrik Cerrahiye Kıyasla Kemik İçin Daha Güvenli mi?
Bu soruyu yanıtlamaya çalışan veriler, GLP-1RA'ların kemik üzerindeki etkisinin kilo kısıtlamasına benzediğini ve bariatrik cerrahiden çok daha hafif kaldığını göstermektedir. Cerrahi, kemik mikro mimarisini ve dayanımını çok daha belirgin biçimde bozuyor; kırık riski 3. yıldan itibaren net olarak artıyor ve Roux-en-Y gastrik bypass'ta bu etki sleeve gastrektomiye kıyasla çok daha ağır seyrediyor. Emilim bozukluğuna bağlı kalsiyum ve D vitamini eksikliği cerrahinin kemik üzerindeki en önemli mekanizmalarından birini oluşturuyor. GLP-1RA'larda bu malabsorpsiyon boyutu bulunmuyor; bu önemli bir fark.
Bununla birlikte şu tablo da göz ardı edilmemelidir: GLP-1RA'lar artık bariatrik cerrahiye yakın düzeyde kilo kaybı sağlayabiliyor. Tirzepatid ile ortalama %21 kilo kaybı ulaşıldığında kemik metabolizması üzerindeki baskı da artmaktadır. Daha uzun ve büyük çaplı takip çalışmaları olmadan bu kilo kayıp düzeyindeki kırık riskini şu an güvenle değerlendirmek mümkün değildir.
Yüksek Riskli Popülasyon: Kime Özel Dikkat Gerekiyor?
🔴 EN YÜKSEK RİSK: Postmenopozal Kadınlar ve 75 Yaş Üzeri
SELECT çalışmasının güvenlilik verisi bu grupta kırık riskinin dramatik biçimde arttığını gösterdi. 75 yaş üzerinde semaglutid grubundaki kırık oranı %2,4 iken plaseboda %0,6 idi. Postmenopozal kadınlarda mevcut östrojen eksikliği kaynaklı kemik kaybına GLP-1 ile birlikte ek bir yük binmesi ihtimaline karşı, bu popülasyonda tedavi başlamadan DXA ile kemik mineral yoğunluğunun değerlendirilmesi güçlü biçimde tavsiye edilmektedir.
🟠 YÜKSEK RİSK: Hızlı ve Büyük Kilo Kaybı (%15+)
Mevcut veriler, kemik metabolizmasındaki değişikliklerin yaklaşık %7–10 kilo kaybından itibaren belirginleştiğini göstermektedir. Tirzepatid gibi çift agonistlerle elde edilen %20 üzeri kilo kaybında kemik üzerindeki baskının artması beklenmektedir. Bu hastalarda takviye tedaviler ve egzersiz daha da kritik hale gelir.
🔵 DİKKAT: Hareketsiz Yaşam ve Düşük Kalsiyum/D Vitamini Alımı
Mekanik yüklemenin yokluğunda GLP-1'in doğrudan kemik koruyucu etkileri yetersiz kalabilir. Kalsiyum ve D vitamini eksikliği ise zaten kemik kaybı süreçlerini hızlandırır. Bu hastalarda takviye ve yapısal egzersiz planı GLP-1 reçetesiyle eş zamanlı düzenlenmelidir.
🟣 DÜŞÜK RİSK: Tip 2 Diyabetli, Aktif, Yeterli Beslenme Alan Hastalar
Chen ve ark.'ın Çin kohortunda ve çeşitli meta-analizlerde T2DM hastalarında GLP-1RA kullanımının osteoporoz ve kırık riskini azaltabileceği gösterilmiştir. Diyabetin kendisi kemik kalibi bozduğu için, kan şekeri düzelmesi GLP-1'in kemiğe olumlu etkilerinden birini oluşturabilir.
Ne Yapılmalı? Pratik Yönetim Önerileri
🎓 DROZDOGAN Akademi — Yorum ve Tartışma
GLP-1 AGONISTLER · KEMİK SAĞLIĞI · OSTEOPOROZ · KIRIK RİSKİ · ELEŞTİREL DEĞERLENDİRME
Bu Alanın Önemi
Sarkopeni tartışması henüz bitmemişken, GLP-1 ilaçlarının kemik sağlığı üzerindeki etkileri onkoloji ve genel dahiliye pratiği için giderek daha belirleyici bir gündem maddesi haline geliyor. Özellikle SELECT güvenlilik verisi ciddi bir uyarı niteliği taşımaktadır: Kadınlarda ve 75 yaş üzerinde kırık riskinin bu denli artmış gözükmesi, bu ilaçları yazan her klinisyenin kemik değerlendirmesini standart protokolüne dahil etmesi gerektiğini açıkça ortaya koymaktadır. Kemik sağlığı perspektifinin rutin GLP-1 takibine entegre edilmesi hem klinisyenler hem de hastalar için kritik bir boşluğu kapatacaktır.
Güçlü Yönler
Üç ayrı kaynak, konuya hayvan modellerinden gerçek dünya verilerine uzanan farklı perspektifler sunmaktadır. Karam ve ark.'ın derlemesi, GLP-1'in doğrudan kemik koruyucu mekanizmalarını — PI3K/AKT, Wnt/β-katenin, RANKL-OPG ekseni — sistematik biçimde belgelemektedir. Liraglutid + egzersiz RKÇ'sinin BMD'yi koruma konusundaki güçlü kanıtı klinisyenler için doğrudan uygulanabilir bir yol haritası sunmaktadır. Chen ve ark.'ın gerçek dünya çalışması, diyabetik kemik hasarı bağlamında GLP-1'in olası koruyucu etkisini uzun takip süresiyle belgelemektedir.
Sınırlılıklar ve Çelişkiler
Bu alandaki en büyük sorun, mevcut insan verilerinin hem kısıtlı hem de birbiriyle çelişkili olmasıdır. SELECT'in kırık bulgusu büyük bir alarm sinyali taşısa da çalışma bu uç noktayı birincil değerlendirmiyor ve düzeltilmiş risk değerleri kamuoyuna tam olarak açıklanmamış. AAOS sunumunun henüz hakemli dergide yayımlanmaması metodolojik detayları eksik bırakmaktadır. Chen ve ark.'ın tek merkezli Çin kohortunda önemli seçim yanlılığı riski mevcuttur. En kritik boşluk şudur: Büyük GLP-1 klinik denemelerinin hiçbiri kırık riskini birincil uç nokta olarak değerlendirmemiştir. Elimizdeki veriler bu soruyu yanıtlamak için tasarlanmamıştır.
Klinik Pratiğe Yansıması
Pratik mesaj nettir: GLP-1 ilaçları, kemik sağlığına "nötr" bir tedavi olarak ele alınmamalıdır. Özellikle postmenopozal kadınlar, 75 yaş üzeri bireyler ve hali hazırda kemik kaybı riski taşıyan hastalar için GLP-1 tedavisini başlatmadan önce FRAX değerlendirmesi ve gerekirse DXA ölçümü yapılmalıdır. Tedavi süresince kalsiyum ve D vitamini yeterliliği sağlanmalı, yapısal dirençli egzersiz zorunlu bileşen olarak planlanmalıdır. Osteoporozu olan hastalarda antiosteoporotik tedavinin GLP-1 ile kombine edilmesi değerlendirilmelidir. Türkiye'de kemiğin yeterince izlenmediği göz önüne alındığında, bu pratik yaklaşımın büyük bir fark yaratması mümkündür.
Gelecek Soruları
Alanın en acil ihtiyacı, kırık riskini birincil uç nokta olarak değerlendiren uzun süreli randomize çalışmalardır. Özellikle postmenopozal kadınlarda ve 75 yaş üzerinde semaglutid ile tirzepatid karşılaştırmalı kemik güvenlilik verileri son derece kritiktir. Tirzepatid gibi çift agonistlerin bariatrik cerrahi düzeyine ulaşan kilo kayıplarında kemik üzerindeki etkisi ayrıca değerlendirilmelidir. Glukagon reseptörünü de hedef alan üçlü agonistlerin kemik metabolizması üzerindeki potansiyel etkileri büyük ölçüde bilinmezliğini korumaktadır. FRAX ve trabeküler kemik skoru (TBS) gibi araçların GLP-1 kullanan hastalara özel risk tabakalamasında nasıl kullanılacağı da klinik kılavuzlara alınması gereken önemli bir gündem maddesidir.
Bilimsel Kaynaklar
- Karam L, Mabilleau G, Paccou J. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on bone health in people living with obesity. Osteoporos Int 2025;36(11):2115–2126. doi: 10.1007/s00198-025-07664-1
- Chen M, Lyu Y, Zhao J ve ark. Use of GLP-1 receptor agonist and risk of osteoporosis among patients with type 2 diabetes: a real-world study. Front Endocrinol 2025;16:1586589. doi: 10.3389/fendo.2025.1586589
- Wajahath M ve ark. GLP-1 Receptor Agonist Use Increases Five-Year Risk for Osteoporosis. Presented at: AAOS Annual Meeting; March 2–6, 2026; New Orleans.
- Hansen MS ve ark. Once-weekly semaglutide versus placebo in adults with increased fracture risk: a randomised, double-blinded, two-centre, phase 2 trial. EClinicalMedicine 2024;72:102624.
- Jensen SBK ve ark. Bone health after exercise alone, GLP-1 receptor agonist treatment, or combination treatment: a secondary analysis of a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2024;7(6):e2416775.
- Kushner RF ve ark. Safety profile of semaglutide versus placebo in the SELECT study: a randomized controlled trial. Obesity 2025;33(3):452–462.
- Lincoff AM ve ark. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes (SELECT). N Engl J Med 2023;389(24):2221–2232.
- Cheng L ve ark. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of bone fracture in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev 2019;35(7):e3168.
- Paccou J, Caiazzo R, Lespessailles E, Cortet B. Bariatric surgery and osteoporosis. Calcif Tissue Int 2022;110:576–591.
Bu makale, süreç kapsamında yapay zeka da dahil olmak üzere çeşitli editörlük araçları kullanılarak oluşturulmuştur. Yayınlanmadan önce insan editörler tarafından incelenmiştir.
