Antikor-İlaç Konjugatı (ADC) Nedir? Mekanizma, FDA Onaylı İlaçlar ve Hastalar İçin Anlamı
Modern onkolojide “hedefe taşınan kemoterapi” yaklaşımıyla öne çıkan ADC’ler (İngilizce: Antibody-Drug Conjugate, Türkçe: Antikor-İlaç Konjugatı): yapı-mekanizma, etkinlik/güvenlik rasyoneli, FDA onaylı ilaçların kronolojik listesi ve pratik hasta bilgileri.
Antikor-İlaç Konjugatı (ADC) nedir?
ADC, kanser hücresinin yüzeyindeki belirli bir antijeni tanıyan bir monoklonal antikor ile, dolaşımda stabil bir bağlayıcı (linker) üzerinden yüksek etkili kemoterapi yükünün (payload) kovalent olarak bağlandığı, hedef hücre içine alındığında yükünü serbest bırakarak tümör hücresini seçici biçimde öldüren akıllı ilaç platformudur. Kısaca: hedefe yönlendirilmiş kemoterapi teslimatı.
Neden ADC’ler Gündemde?
Klasik kemoterapiler etkili olsa da çoğu zaman sağlıklı dokulara da zarar verir. Antikor-İlaç Konjugatları (ADC; İngilizce: Antibody-Drug Conjugate), kanser hücresine özgü bir antijeni tanıyan monoklonal antikoru, güçlü bir sitotoksik ajana (payload) ve onu taşıyan linker yapısına bağlayarak, “hücre içine hassas teslimat” sağlar. Böylece etkinlik korunurken sistemik toksisite azaltılabilir. Yine de başarı, doğru hedef antijen seçimi, uygun linker stabilitesi ve hasta seçimi gibi tasarım ve klinik parametrelere bağlıdır.
- Artan etkililik: Yüksek potent kemoterapötikler tümör içine taşınır.
- Daha seçici etki: Antijen hedeflemesi ile sağlıklı dokular nispeten korunur.
- Yeni endikasyonlar: Özellikle nüks/dirençli hastalıkta seçenek genişliği.
ADC Yapısı ve Çalışma Prensibi
- Antikor (mAb): Tümöre özgü antijeni tanır ve bağlanır.
- Linker: Dolaşımda stabil, hücre içinde parçalanarak yükü serbest bırakır.
- Payload: Genellikle topoizomeraz I inhibitörleri (örn. deruxtecan) veya mikrotübül inhibitörleri (örn. MMAE) gibi yüksek potent ajanlar.
Bazı ADC’lerde, yükün hücre dışına sızmasıyla komşu kanser hücrelerine de etki eden bystander etkisi görülebilir.
Klinik Pratikte Önemli Notlar
- Biyobelirteç: Hedef antijen düzeyi (ör. HER2, TROP2, c-MET, TF, FRα) hasta seçiminde kritiktir.
- Güvenlik: Sınıfa özgü toksisiteler (örn. ILD/pnömonit, oküler toksisite, periferik nöropati) yakından izlenmelidir.
- Kombinasyonlar: ADC + immünoterapi/kemoterapi kombinasyonları yeni standarda dönüşebiliyor.
FDA Onaylı ADC’ler (Kronolojik)
| İlk Onay (Yıl) | İlaç (Hedef) | Başlıca Endikasyon(lar) | Notlar / Güncellemeler |
|---|---|---|---|
| 2011 | Brentuximab vedotin (CD30) | Hodgkin lenfoma, sALCL ve ilgili lenfomalar | Modern nesil FDA onaylı ilk ADC’lerden. |
| 2013 | Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) (HER2) | HER2+ metastatik meme; daha sonra adjuvan genişleme | Trastuzumab + DM1 konjugatı; HER2 alanında dönüm noktası. |
| 2017 | Inotuzumab ozogamicin (CD22) | R/R B-hücreli ALL | Hızlı yanıt oranlarıyla dikkat çeken hematolojik ADC. |
| 2017* | Gemtuzumab ozogamicin (CD33) | Yeni tanı ve R/R AML | 2000’de ilk onay, 2010’da çekilme; 2017’de yeniden onay. |
| 2018† | Moxetumomab pasudotox (CD22) | Tüylü hücreli lösemi (R/R) | Üretici kararıyla 2023’te ABD pazarından kalıcı çekilme. |
| 2019 | Polatuzumab vedotin (CD79b) | DLBCL (R/R); 2023’te 1. basamak genişleme | Lenfomada kombinasyonlarla standartlara girdi. |
| 2019 | Enfortumab vedotin (Nectin-4) | Ürotelyal kanser (R/R); pembro ile 1. basamak kombinasyon | 2019 hızlandırılmış; 2021 tam onay; 2023 EV+pembro 1L onayı. |
| 2019 | Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) (HER2) | HER2+ mMeme; ardından HER2-düşük ve tümör-agnostik onay | 20.12.2019 ilk onay; 2022 HER2-düşük; 05.04.2024 tümör-agnostik. |
| 2020 | Sacituzumab govitecan (TROP2) | mTNBC; sonrasında HR+ mMeme | mTNBC 2020 hızlandırılmış → 2021 pekişti; mUC endikasyonu 2024’te çekildi. |
| 2021 | Loncastuximab tesirine (CD19) | R/R büyük B-hücreli lenfoma | 23.04.2021 hızlandırılmış onay. |
| 2021 → 2024 | Tisotumab vedotin (Tissue Factor) | R/M serviks kanseri | 2021 hızlandırılmış → 29.04.2024 tam onay. |
| 2022 → 2024 | Mirvetuximab soravtansine (FRα) | Platin-dirençli FRα+ over/tüp/peritoneal kanser | 14.11.2022 hızlandırılmış → 22.03.2024 tam onay. |
| 2025 | Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) (TROP2) | HR+ HER2- mMeme (17.01.2025); EGFR-mut NSCLC (23.06.2025, hızlandırılmış) | “Datroway®” ticari adıyla iki ayrı endikasyon onayı. |
| 2025 | Telisotuzumab vedotin (c-MET) | NSCLC, yüksek c-MET aşırı ekspresyon (≥3+ ≥%50) | 14.05.2025 hızlandırılmış onay. |
*Gemtuzumab ozogamicin 2000’de onaylanıp 2010’da çekilmiş, 2017’de yeniden onaylanmıştır. †Moxetumomab pasudotox 2018’de onay almış; üretici kararıyla 2023’te ABD’de kalıcı olarak pazardan çekilmiştir.
T-DXd: Tümör-Agnostik Onay
05 Nisan 2024’te HER2-pozitif (IHC 3+) tüm katı tümörler için hızlandırılmış onay: ilk HER2-yönelimli tümör-agnostik ADC.
Dato-DXd: 2025 Çift Onay
17 Ocak 2025’te HR+ HER2- metastatik meme kanseri; 23 Haziran 2025’te EGFR-mutant NSCLC için hızlandırılmış onay.
Teliso-Vedotin: c-MET Yüksek NSCLC
14 Mayıs 2025’te, yüksek c-MET aşırı ekspresyonlu daha önce tedavi görmüş NSCLC’de hızlandırılmış onay.
Güncelleme: Trodelvy (mUC)
Ürotelyal kanser (mUC) endikasyonu 22 Kasım 2024’te geri çekildi; meme kanseri endikasyonları sürüyor.
Hastalar İçin ADC’ler: Sık Sorulan 6 Soru
- ADC, kemoterapiden nasıl farklı? Kemoterapi yükü antikorla doğrudan tümöre taşınır; sağlıklı dokuya yayılım nispeten azalabilir.
- Herkes için uygun mu? Hayır. Tümörün hedef antijeni (örn. HER2, TROP2, c-MET, FRα) ve hastanın önceki tedavileri değerlendirilir.
- Yan etkiler tamamen kaybolur mu? Hayır. Sınıfa özgü ciddi yan etkiler (ör. ILD/pnömonit, oküler toksisite, periferik nöropati) olabilir; yakın izlem şarttır.
- Ne zaman düşünülür? Genellikle ileri evre, nüks/dirençli hastalıkta; bazı alanlarda 1. basamak kombinasyonları da standartlaşmıştır (örn. enfortumab + pembrolizumab, ürotelyal).
- “Tümör-agnostik” ne demek? HER2-pozitif (IHC 3+) gibi belirli bir hedef biyobelirteç varlığında, primer organdan bağımsız onay anlamına gelir (ör. T-DXd).
- Türkiye için erişim? Ruhsat/geri ödeme durumları endikasyona göre değişir; hasta-özel değerlendirme gerekir.
Kısa Karşılaştırma: Payload ve Hedef Örnekleri
| İlaç | Hedef | Payload | Öne Çıkan Nokta |
|---|---|---|---|
| Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) | HER2 | Deruxtecan (Topo-I inhibitörü) | HER2-düşük + tümör-agnostik onaylarıyla geniş yelpaze. |
| Enfortumab vedotin | Nectin-4 | MMAE (mikrotübül inhibitörü) | Pembrolizumab ile 1. basamak ürotelyalde standart. |
| Sacituzumab govitecan | TROP2 | SN-38 (Topo-I inhibitörü) | mTNBC ve HR+ mMeme’de seçenek; mUC endikasyonu kaldırıldı. |
| Mirvetuximab soravtansine | FRα | DM4 (maytansinoid) | Platin-dirençli FRα+ over kanserinde tam onay. |
| Telisotuzumab vedotin | c-MET (yüksek aşırı ekspresyon) | MMAE | c-MET yüksek NSCLC’de yeni seçenek. |
| Datopotamab deruxtecan | TROP2 | Deruxtecan | HR+ mMeme ve EGFR-mut NSCLC’de 2025 onayları. |
Nereye Gidiyoruz?
- Tümör-agnostik yayılma: T-DXd ile başlayan çizgi, diğer hedeflerde (örn. TROP2) de araştırılıyor.
- Kombinasyon stratejileri: ADC + immünoterapi/kemoterapi ile erken basamakta kalıcı yer edinme (örn. EV + pembrolizumab).
- Yeni hedefler ve bispesifik ADC’ler: c-MET, HER3, EGFR-HER3 gibi platformlar.
- Güvenlik optimizasyonu: Linker inovasyonları, yük seçimi ve doz yoğunluğu ile ILD/oküler/nöropati risk yönetimi.
Özet
ADC’ler, kanser tedavisinde hedefli kemoterapi teslimatı fikrinin klinikteki en olgun örnekleridir. 2010’ların başından itibaren onaylanan ajanlar, 2020’lerle birlikte meme, akciğer, over, ürotelyal ve hematolojik kanserlerde çok sayıda standart tedavi alanı açtı. “Doğru hasta–doğru hedef” eşleştirmesi ve toksisite yönetimi başarı için kritik olmaya devam ederken, 2024’teki HER2 tümör-agnostik onay ve 2025’teki TROP2 tabanlı genişlemeler, sınıfın gelecekte daha da merkezî bir rol üstleneceğine işaret ediyor.
