Cemiplimab (Libtayo) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: Eylül 2018)
- Ticari Adı: Libtayo
- Etken Madde: Cemiplimab (cemiplimab-rwlc)
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: İmmün kontrol noktası inhibitörü (PD-1 inhibitörü)
- Kategori: İmmünoterapi
- Üretici: Regeneron Pharmaceuticals ve Sanofi
- Türkiye Dağılımı: Cemiplimab henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanser Türleri: Cemiplimab, aşağıdaki kanser türlerinin tedavisinde FDA onayı almıştır:
- Cilt Yassı Hücreli Karsinomu : Metastatik veya lokal ileri evre hastalar için, küratif cerrahi veya radyoterapiye uygun olmayan durumlarda.
- Bazal Hücreli Karsinom : Hedgehog yol inhibitörüne yanıt vermeyen veya bu tedaviye uygun olmayan ileri evre hastalarda.
- İleri Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanser: EGFR, ALK veya ROS1 mutasyonları olmayan ve PD-L1 ekspresyonu yüksek olan hastalarda, kemoterapiyle birlikte veya monoterapi olarak
Libtayo (Cemiplimab) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Libtayo, etken maddesi cemiplimab olan, bağışıklık sistemini kullanarak kanserle savaşmayı hedefleyen bir immünoterapötik ajandır. Özellikle bazı ileri evre cilt kanserleri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve bazal hücreli karsinom gibi tümörlerin tedavisinde kullanılır. Bu ilaç, monoklonal antikor sınıfına aittir ve sadece damar yoluyla uygulanır. Klinik kullanımı genellikle diğer tedavilere dirençli veya cerrahiye uygun olmayan hastalar için uygundur.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Cemiplimab, bağışıklık sisteminin T hücreleri üzerinde bulunan PD-1 (Programmed Death-1) adlı bir yüzey reseptörünü hedef alır. Normalde bu PD-1 reseptörü, hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından saldırıya uğramasını önleyen bir "fren" görevi görür. Kanser hücreleri ise bu sistemi manipüle ederek PD-L1 gibi ligandlar salgılar ve bağışıklık sisteminden kaçmayı başarır. Cemiplimab bu freni kaldırarak çalışır:
- PD-1 reseptörüne bağlanarak, kanser hücrelerinin T hücrelerini baskılamasını engeller.
- Bu sayede T hücreleri yeniden aktif hale gelir ve kanser hücrelerine karşı daha etkili bir bağışıklık yanıtı oluşturur.
- Cemiplimab böylece immün sistemin doğal tümörle savaşma kapasitesini geri kazandırır.
- Bu mekanizma, bağışıklık sistemiyle etkileşime geçen birçok farklı tümör tipine karşı etkili olabilir. Ancak aynı mekanizma, bağışıklığın normal dokulara da zarar vermesiyle sonuçlanabilecek bazı immün kaynaklı yan etkilere yol açabilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 14 Ekim 2022: Libtayo, ileri evre rahim ağzı (serviks) kanseri tedavisi için onay tavsiyesi alan olumlu CHMP (Avrupa İlaç Ajansı Komitesi) görüşünü aldı.
- 3 Ağustos 2022: PD-1 inhibitörü Libtayo ile kombine edilen kostimülatör bispesifik antikor, ileri evre metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde umut verici antitümör aktivite gösterdi.
- 22 Şubat 2021: FDA, PD-L1 ekspresyonu ≥%50 olan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları için Libtayo (cemiplimab-rwlc) monoterapisini birinci basamak tedavi olarak onayladı.
- 9 Şubat 2021: FDA, ileri evre bazal hücreli karsinom hastaları için Libtayo’yu (cemiplimab-rwlc) ilk onaylı immünoterapi olarak onayladı.
- 28 Eylül 2018: FDA, ileri evre cilt yassı hücreli tedavisi için Libtayo’yu (cemiplimab-rwlc) onayladı.
- 4 Haziran 2018: New England Journal of Medicine, ileri evre cilt yassı hücreli karsinomu hastalarında cemiplimab’ın olumlu sonuçlarını gösteren kilit klinik çalışmaları yayımladı.
- 30 Nisan 2018: FDA, ileri evre cilt yassı hücreli karsinomu tedavisi için cemiplimab’ın öncelikli değerlendirmesini başlatacağını duyurdu.
- 13 Aralık 2017: Sanofi ve Regeneron, ileri evre cilt yassı hücreli karsinomu hastalarında PD-1 antikoru cemiplimab için umut verici ön sonuçları açıkladı.
- 8 Eylül 2017: Sanofi ve Regeneron, cemiplimab’ın (REGN2810) ileri evre cilt yassı hücreli karsinomu için FDA'dan "çığır açan tedavi" statüsü aldığını duyurdu.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. Yurtdışı ilaç listesinde bulunmaktadır, TEB aracılığı ile temin edilebilir.
Direnç Mekanizması
- Antijen Sunumundaki Bozukluklar: Tümör hücreleri, bağışıklık sistemine tanıtılmaları için MHC sınıf I molekülleri aracılığıyla antijen sunar.Eğer bu mekanizma bozulursa (ör. β2-mikroglobulin kaybı), T hücreleri tümörü tanıyamaz.Bu da PD-1 blokajının işe yaramamasına yol açar.
- PD-L1 Ekspresyonunun Düşüklüğü veya Yokluğu: Cemiplimab, PD-1/PD-L1 etkileşimini bloke ederek çalışır.Eğer tümör hücreleri yeterli düzeyde PD-L1 ekspresyonu göstermezse, ilacın hedefi ortadan kalkar ve etki görülmez.
- İmmün Baskılayıcı Tümör Mikrosistemleri: Tümör mikroçevresi (TME), bağışıklık sistemini baskılayan hücrelerle (ör. Treg, MDSC) ve moleküllerle (ör. IDO, TGF-β) dolu olabilir.Bu yapı, aktif T hücrelerinin etkinliğini engelleyerek tedaviye karşı direnç oluşturur.
- T Hücresi Tükenmesi: Sürekli tümörle temas eden T hücreleri, işlevini yitirir ve yanıt veremez hâle gelir.PD-1 blokajı bu hücreleri her zaman aktive edemez, özellikle kronik uyarım durumlarında.
- Alternatif İmmün Kaçış Yollarının Aktivasyonu: Tümör hücreleri sadece PD-1/PD-L1 değil, aynı zamanda TIM-3, LAG-3, CTLA-4 gibi diğer immün kontrol noktaları üzerinden de bağışıklık baskılaması yapabilir.Bu yollar aktifse, PD-1 inhibitörleri yetersiz kalabilir.
- Genetik ve Epigenetik Değişiklikler: Bazı tümörler, bağışıklık sisteminden kaçmayı sağlayan genetik mutasyonlar (ör. JAK1/2 mutasyonları) veya epigenetik baskılanma mekanizmaları geliştirerek tedaviye karşı direnç oluşturabilir.
Emilim
- Emilim gastrointestinal sistemden geçmez, çünkü intravenöz infüzyon ile doğrudan damar yoluna verilir.
- Bu nedenle biyoyararlanımı %100’dür (tam biyoyararlanım).
- Sistemik dolaşıma doğrudan geçtiği için emilim basamağı atlanır.
Dağılım
- Cemiplimab, büyük moleküllü bir protein (IgG4 antikoru) olduğu için, dokuya geçişi sınırlıdır ve esas olarak damar içi sıvı bölmesinde bulunur.
- Dağılım hacmi (Vd): yaklaşık 5.3 L
- Doku penetrasyonu, reseptör aracılı endositoz ve FcRn reseptörleriyle sınırlı ve kontrollüdür.
Metabolizma
- Cemiplimab, karaciğerin klasik CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmez.
- Diğer antikorlar gibi, vücutta doğal yollarla (retiküloendotelyal sistem aracılığıyla) proteolitik enzimlerle aminoasitlerine ayrışarak yıkılır.
- Bu yıkım özgül olmayan bir süreçtir ve genellikle karaciğer veya böbrek fonksiyonlarına ciddi şekilde bağımlı değildir.
Atılım
- Cemiplimab, böbrek ya da safra yoluyla atılmaz.
- Atılımı, hepatik metabolizma yerine hücre içi lizozomal degradasyon ile olur.
- Bu nedenle ilaç klerensi daha yavaştır ve yarı ömrü uzundur.
- Eliminasyon yarı ömrü: yaklaşık 19 gün
- Bu uzun yarı ömür sayesinde, cemiplimab 3 haftada bir dozlanabilir.
Doz Aralığı
- Standart Yetişkin Dozu (Monoterapi olarak): 350 mg, her 3 haftada bir, 30 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır. Bu doz, ileri evre cilt yassı hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri endikasyonlarında aynıdır.
- Yaşlı bireylerde özel doz ayarlaması gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastalarda güvenlilik ve etkililik profili benzer bulunmuştur.
- Hafif–orta düzey böbrek veya karaciğer yetmezliğinde doz değişikliği önerilmez. Ancak ciddi yetmezliklerde veri sınırlı olduğu için dikkatli kullanım önerilir.
- Hastalık progresyonu görülene veya tolere edilemeyecek toksisite gelişene kadar tedaviye devam edilir.
İlaç Etkileşimleri
- CYP450 Enzimleri Üzerine Etki: Cemiplimab CYP enzimlerini indüklemez veya inhibe etmez. Aynı şekilde, CYP enzimleri tarafından metabolize edilmediği için bu yolla farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmez.
- İmmünsüpresif Ajanlarla Kombinasyon: Kortikosteroidler (prednizolon vb.), siklosporin, metotreksat gibi bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlarla eş zamanlı kullanım, cemiplimab’ın immünoterapötik etkisini zayıflatabilir.Ancak ciddi immün kaynaklı yan etkiler (örn. pnömonit, hepatit) geliştiğinde bu ajanlar tedavi için gerekli olabilir.Tedavi öncesi ve sırasında yüksek doz immünsüpresif ajanların uzun süreli kullanımı önerilmez. Ancak kısa süreli kullanım (yan etkileri yönetmek amacıyla) genellikle tolere edilir.
- Aşılarla Etkileşim:Canlı aşılardan kaçınılmalıdır.Çünkü PD-1 blokajı bağışıklık sistemini güçlendirir ve canlı aşılarla birlikte kullanımı aşırı immün yanıt veya enfeksiyon riski doğurabilir.İnaktif (ölü) aşılarla etkileşim gösterilmemiştir, ancak yine de aşı uygulamaları tedavi zamanlamasına göre dikkatle planlanmalıdır.
- Diğer Kanser İlaçlarıyla Kombinasyon:Kemoterapi ajanlarıyla birlikte kullanıldığında farmakokinetik etkileşim beklenmez.Ancak yan etki profili birleşebilir (örneğin; immünsüpresyon, yorgunluk, bulantı gibi).
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
Otoimmün Hastalıklar: Aktif otoimmün hastalığı (örn. lupus, MS, IBD) olan hastalarda dikkatli olunmalı. Alevlenme riski nedeniyle tedaviye başlamadan önce risk/fayda analizi yapılmalıdır.
İmmünle İlişkili Yan Etkiler:Aşağıdaki sistemik toksisiteler gelişebilir; düzenli izlem ve erken müdahale önemlidir:
- Pnömonit (dispne, öksürük, ateş)
- Hepatit (AST/ALT artışı, sarılık)
- Tiroidit / Endokrin bozukluklar (TSH, FT4 değişiklikleri)
- Kolitis (ishal, karın ağrısı)
- Cilt döküntüleri
- Orta-şiddetli vakalarda sistemik kortikosteroidler başlanmalı ve tedaviye geçici/kalıcı ara verilmelidir.
İzlem Gerektiren Laboratuvar değerleri: Tedavi öncesi ve düzenli aralıklarla:
- Karaciğer fonksiyon testleri
- Tiroid fonksiyonları (TSH, FT4)
- Böbrek fonksiyonları (üre, kreatinin)
- Kortizol, ACTH (endokrin şüphe varsa)
Eş Zamanlı İlaçlar: İmmünsüpresanlarla birlikte kullanım etkisini azaltabilir; eşzamanlı kullanımdan mümkünse kaçınılmalı.Canlı aşılar önerilmez; inaktive aşılar kontrollü uygulanabilir.
Kontrendikasyonlar / Özel Durumlar:
- Organ nakli yapılmış hastalarda greft reddi riski nedeniyle kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.
- Gebelik ve emzirme dönemlerinde önerilmez; gebelik önleyici yöntemler kullanılmalıdır.
- HIV+ bireylerde güvenli kullanım verisi sınırlıdır; yakın izlem gerekir.
Hasta Eğitimi: Hastalar, bağışıklıkla ilişkili yan etkiler konusunda bilgilendirilmeli.İshal, öksürük, döküntü, halsizlik gibi belirtilerde hekime derhal başvurmaları istenmelidir.
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda, cemiplimab ile en sık bildirilen yan etkiler aşağıda gösterilmiştir.
- Kas ağrısı (%26)
- Döküntü (%4–15)
- Düşük kırmızı kan hücresi sayısı (anemi) (%5–15)
- Yorgunluk (%3–14)
- İştahsızlık (%5–12)
- Zatürre (pnömoni) (%11)
- Öksürük (%11)
- Bulantı (%4)
- İshal (%4)
- Kusma (%3)
