Beeindruckende Wirksamkeit von Lenvatinib plus Pembrolizumab bei anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Anaplastischer Schilddrüsenkrebs macht etwa 2% aller Schilddrüsenkarzinome aus, ist aber für 50% der schilddrüsenkrebsbedingten Todesfälle verantwortlich.

Für Patienten mit bekanntermaßen ungünstigem Verlauf eines metastatischen (Stadium 4), nach Chemotherapie fortgeschrittenen anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms verspricht eine neue Kombination von Medikamenten außerhalb der Chemotherapie Hoffnung.

Die Kombination des Multikinasehemmers Lenvatinib mit der Immuntherapie Pembrolizumab zeigte in einer kleinen klinischen Studie dauerhafte Remissionen und ermutigende Überlebensraten.

Bei der Präsentation ihrer Ergebnisse auf der 90. Jahrestagung der American Thyroid Association (ATA) betonten die Autoren: "Unsere Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs die Kombination aus Lenvatinib und Pembrolizumab sicher und wirksam ist und hohe Ansprechraten einschließlich langfristiger Remissionen bewirkt".

Einige Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs in der hier besprochenen klinischen Studie zeigten ein außerordentliches, lang anhaltendes Ansprechen, manche sogar ein vollständiges Ansprechen... Deshalb ist die Studie wirklich ermutigend.

Die Kombination aus Lenvatinib und Pembrolizumab hat in den vergangenen Jahren großes Interesse geweckt. Lenvatinib kann einen Tumor immunogener machen und so dem durch Immuntherapie aktivierten Immunsystem die Erkennung von Krebszellen erleichtern. Diese Kombination erhielt erstmals 2019 bei fortgeschrittenem Endometriumkrebs (Gebärmutterkrebs) eine Zulassung der FDA (US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel). Danach erhielt sie 2021 bei fortgeschrittenem Nierenzellkrebs die FDA-Zulassung zur Erstlinientherapie.

Eine Studie, die den Verlauf einer aggressiven, seltenen Krebsart verändern könnte

Bei anaplastischem Schilddrüsenkrebs beträgt das mediane Gesamtüberleben selbst nach gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Operation, Strahlen- und Chemotherapie nur 3 bis 5 Monate.

In den vergangenen Jahren wurden mit zielgerichteten Medikamenten Fortschritte erzielt. BRAF-V600E-mutierte anaplastische Schilddrüsentumoren zeigten bei etwa 25% der Patienten unter BRAF/MEK-Inhibitorkombinationen hohe Ansprechraten.

Bei den übrigen 75% der Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs ohne bekannte Mutationen sind die Ansprechraten auf jede medikamentöse Behandlung jedoch niedrig und liegen bei etwa 10-20%.

ATLEP war eine Phase-II-Studie, in der alle 26 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs eine Erkrankung im Stadium IVB hatten und hauptsächlich mit Chemotherapie/Strahlentherapie und Operation vorbehandelt waren, aber keiner eine BRAF-V600E-Mutation aufwies.

Die Patienten erhielten bis zu 2 Jahre Lenvatinib mit einer Anfangsdosis von täglich 20 mg und alle 3 Wochen intravenös 200 mg Pembrolizumab.

• Die Gesamtansprechrate betrug 38,5%; 10 von 26 Patienten zeigten ein partielles Ansprechen.
• Nach 3 Monaten lag die Rate stabiler Erkrankungen bei 57,6% (15 von 26 Patienten); nur 3,8% der Patienten hatten eine progressive (fortschreitende) Erkrankung.
• Eine weitere Zwischenanalyse der ersten 16 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs in der 2-jährigen Nachbeobachtung zeigte eine sehr hohe beste Gesamtansprechrate von 68,8%; 11 von 16 Patienten zeigten ein partielles Ansprechen.

Ansprechraten und progressionsfreies Überleben höher als unter anderen Behandlungen

Diese Ansprechraten bei anaplastischem Schilddrüsenkrebs sind deutlich höher als unter anderen Behandlungen.

Nach 2 Jahren Nachbeobachtung liegen die besten Gesamtansprechraten anderer systemischer Behandlungen wie Doxorubicin allein oder Carboplatin/Taxol bei 10% bis 25% – deutlich unter den 68%, die wir mit Lenvatinib/Pembrolizumab gesehen haben.

Bei den 16 bis zu 2 Jahre nachbeobachteten Patienten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (ohne Fortschreiten) 10 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11 Monate. 25% der Patienten lebten länger als 2 Jahre (4 von 16), und die klinische Nutzenrate betrug 100%. Diese Daten sind bei anaplastischem Schilddrüsenkrebs sehr beeindruckend und stellen die bislang besten Ergebnisse beim progressionsfreien Überleben dar; unter Carboplatin/Taxol beträgt es dagegen 5,4 Monate.

Nebenwirkungen

Bei 19 von 36 Patienten (53%) traten Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 auf, darunter Blutungen nach Fistelbildung (11%), Sepsis (8,3%), Pneumonie (2,7%), Aspergillus-Pneumonie (11%), Lungenembolie (5,6%), andere Thrombosen (8,3%) und Autoimmunhepatitis (5,6%).

Die meisten schweren Nebenwirkungen wie Fisteln, Blutungen und Lungenembolien wurden auch in früheren Studien mit Lenvatinib allein berichtet und sind bekannte Komplikationen dieses Medikaments.

Ebenso ist Autoimmunhepatitis eine bekannte Komplikation von Pembrolizumab.

Die in der Studie beobachtete Pilzinfektion war unerwartet, könnte aber auf eine Kombination aus früherer Strahlentherapie im Halsbereich, längerfristigen hochdosierten Steroiden und der durch Lenvatinib verringerten Gewebeheilung zurückgehen.

Als Vorsichtsmaßnahme erhalten nun alle Patienten prophylaktisch Amphotericin B und Cotrim Forte, um Pilzinfektionen und eine bestimmte Pneumonie zu verhindern. Seit Beginn dieser Prophylaxe wurden den Angaben zufolge keine weiteren systemischen Pilzinfektionen beobachtet.

Fazit

Trotz dieser Risiken unerwünschter Ereignisse zeigen die äußerst ermutigende Gesamtansprechrate und die weiteren Ergebnisse deutlich einen Nutzen dieser Kombination; durch vorbeugende Maßnahmen dürften die Krankheitsergebnisse noch besser werden.

Außerdem könnte es einen Weg geben, diejenigen Patienten zu bestimmen, die am ehesten von dieser Kombination profitieren. Die Forschenden berichteten, dass Patienten mit bestimmten genetischen Tumormerkmalen am wahrscheinlichsten auf die Behandlung ansprachen. Wir hoffen, in nächster Zeit weitere Arbeiten hierzu zu sehen.

Klinische Studien mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren zusammen mit Immuntherapien bei anaplastischem Schilddrüsenkrebs laufen ebenfalls.