Eficacitate impresionantă a lenvatinibului plus pembrolizumab în cancerul tiroidian anaplazic

Cancerul tiroidian anaplazic, deși reprezintă aproximativ 2% din toate cancerele tiroidiene, este responsabil de 50% dintre decesele cauzate de acestea.

O nouă combinație de medicamente fără chimioterapie oferă speranță pacienților cu cancer tiroidian anaplazic metastatic (stadiul 4), care a progresat după chimioterapie și despre care se știe că are o evoluție nefavorabilă.

Inhibitorul multikinazic lenvatinib în combinație cu imunoterapia pembrolizumab a demonstrat răspunsuri durabile și rate de supraviețuire încurajatoare într-un mic studiu clinic.

Prezentând constatările la cea de-a 90-a reuniune anuală a Asociației Americane a Tiroidei (ATA), autorii au spus: „Rezultatele noastre arată că, la pacienții cu cancer tiroidian anaplazic, combinația lenvatinib și pembrolizumab este sigură și eficientă și determină rate ridicate de răspuns, inclusiv remisiuni de lungă durată”.

Unii dintre pacienții cu cancer tiroidian anaplazic din acest studiu clinic, care face obiectul articolului meu, au avut un răspuns extraordinar, cu efect pe termen lung, iar alții un răspuns complet... De aceea, studiul este cu adevărat încurajator.

În ultimii ani, interesul pentru combinația lenvatinib plus pembrolizumab a fost foarte mare. Utilizarea lenvatinibului poate face o tumoră mai imunogenă, ceea ce facilitează recunoașterea celulelor canceroase de către sistemul imunitar activat prin imunoterapie. Această combinație, pentru prima dată, în 2019, în cancerul endometrial (uterin) avansat a primit aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA). Ulterior, în 2021, pentru cancerul cu celule renale în stadiu avansat a primit aprobarea FDA pentru tratamentul de primă linie.

Un studiu care ar putea schimba soarta unui cancer agresiv și rar

În cancerul tiroidian anaplazic, chiar și cu tratament concomitent sau secvențial prin chirurgie, radioterapie și chimioterapie, supraviețuirea globală mediană este de numai 3 până la 5 luni.

În ultimii ani, cu medicamente inteligente țintite s-au înregistrat progrese. În cazul mutației BRAF V600E, prezentă la aproximativ 25% dintre pacienții cu tumori tiroidiene anaplazice, s-au observat rate ridicate de răspuns la combinațiile de inhibitori BRAF/MEK.

Însă, pentru ceilalți 75% dintre pacienții cu cancer tiroidian anaplazic, fără mutații identificate, ratele de răspuns la orice tratament medicamentos sunt scăzute, de aproximativ 10-20%.

ATLEP – în acest studiu de fază II, toți cei 26 de pacienți cu cancer tiroidian anaplazic aveau boală în stadiul IVB și fuseseră tratați anterior în principal prin chimioterapie/radioterapie și chirurgie, însă niciunul nu avea mutația BRAF V600E.

Pacienții au primit lenvatinib începând de la 20 mg pe zi și pembrolizumab 200 mg intravenos la fiecare 3 săptămâni, timp de până la 2 ani.

• Rata globală de răspuns a fost de 38,5%, iar 10 dintre cei 26 de pacienți au avut răspuns parțial.
• La luna 3 s-a observat o rată a bolii stabile de 57,6% (15 dintre cei 26 de pacienți) și boală progresivă la numai 3,8% dintre pacienți.
• O altă analiză intermediară a primilor 16 pacienți cu cancer tiroidian anaplazic, pentru urmărirea de 2 ani, a arătat o rată foarte ridicată a celui mai bun răspuns global, de 68,8%, iar 11 dintre cei 16 pacienți au avut răspuns parțial.

Rate de răspuns și supraviețuire fără progresie mai mari decât la alte tratamente

Aceste rate de răspuns în cancerul tiroidian anaplazic sunt semnificativ mai mari decât cele observate cu alte tratamente.

La urmărirea de 2 ani, cele mai bune rate globale de răspuns pentru alte tratamente sistemice, precum doxorubicină în monoterapie sau carboplatină/taxol, sunt între 10% și 25% – mult sub 68% observat cu combinația lenvatinib/pembrolizumab.

La cei 16 pacienți urmăriți până la 2 ani, durata mediană a supraviețuirii fără progresie a fost de 10 luni, iar supraviețuirea globală mediană a fost de 11 luni; 25% dintre pacienți au supraviețuit peste 2 ani (4 din 16), iar rata beneficiului clinic a fost de 100%. Aceste date sunt foarte impresionante pentru cancerul tiroidian anaplazic și reprezintă cele mai bune rezultate de supraviețuire fără progresie observate până acum; pentru combinația carboplatină/taxol, această durată este de 5,4 luni.

Reacții adverse

La 19 dintre cei 36 de pacienți (53%) au apărut reacții adverse de gradul 3 și 4, inclusiv sângerare după apariția unei fistule (11%), sepsis (8,3%), pneumonie (2,7%), pneumonie cu Aspergillus (11%), embolie pulmonară (5,6%), alte tromboze (8,3%) și hepatită autoimună (5,6%).

Majoritatea reacțiilor adverse grave, precum fistule, sângerări și embolie pulmonară, au fost raportate și în studiile anterioare cu lenvatinib în monoterapie și sunt complicații cunoscute ale acestui medicament.

În mod similar, hepatita autoimună este o complicație cunoscută a pembrolizumabului.

Infecția fungică observată în studiu a fost neașteptată, dar ar putea fi cauzată de combinația dintre radioterapia administrată anterior la nivelul gâtului, steroizii în doze mari pe o perioadă mai lungă și reducerea vindecării țesuturilor produsă de lenvatinib.

Ca măsură de precauție, toți pacienții primesc acum tratament profilactic cu amfotericină B și Cotrim Forte pentru prevenirea infecțiilor fungice și a pneumoniei specifice. Potrivit raportării, de la începerea acestor tratamente profilactice nu au mai apărut alte infecții fungice sistemice.

Concluzie

În ciuda acestor riscuri de evenimente adverse, rata globală de răspuns extrem de încurajatoare și celelalte rezultate arată clar beneficiul acestei combinații terapeutice și faptul că rezultatele bolii vor fi și mai bune cu măsuri preventive.

În plus, ar putea exista și o modalitate de a identifica pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de această combinație. Cercetătorii au raportat că pacienții ale căror tumori au anumite caracteristici genetice au cea mai mare probabilitate de răspuns la tratament. Sperăm să vedem studii pe acest subiect în perioada următoare.

Continuă și studiile clinice în care sunt testați alți inhibitori de tirozin kinază împreună cu imunoterapii pentru cancerul tiroidian anaplazic.