Ленватиниб плюс пембролизумаб: впечатляющий эффект при анапластическом раке щитовидной железы

Анапластический рак щитовидной железы составляет около 2% всех видов рака щитовидной железы, но отвечает за 50% смертей, связанных с ними.

Для пациентов с метастатическим (4-я стадия) анапластическим раком щитовидной железы, прогрессировавшим после химиотерапии и имеющим неблагоприятное течение, обнадёживает новая комбинация препаратов, не относящихся к химиотерапии.

Сочетание мультикиназного ингибитора ленватиниба с иммунотерапевтическим препаратом пембролизумабом в небольшом клиническом исследовании показало стойкие ответы и обнадёживающие показатели выживаемости.

Представляя результаты на 90-м ежегодном собрании Американской тиреоидной ассоциации (ATA), авторы сказали: «Наши результаты показывают, что у пациентов с анапластическим раком щитовидной железы комбинация ленватиниба и пембролизумаба безопасна и эффективна и приводит к высокой частоте ответа, включая длительные ремиссии».

Некоторые пациенты с анапластическим раком щитовидной железы в обсуждаемом мной исследовании имели огромный ответ с длительным эффектом, а некоторые — полный ответ... Поэтому работа действительно обнадёживает.

В последние годы интерес к ленватинибу плюс пембролизумаб очень высок. Ленватиниб может сделать опухоль более иммуногенной, облегчая активированной иммунотерапией иммунной системе распознавание раковых клеток. Эта комбинация впервые получила одобрение в 2019 году при распространённом раке эндометрия (матки) от FDA (Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США). Затем, в 2021 году при распространённом почечно-клеточном раке она получила одобрение FDA в первой линии лечения.

Исследование, способное изменить судьбу агрессивного редкого рака

Даже при одновременном или последовательном сочетании операции, лучевой терапии и химиотерапии медиана общей выживаемости при анапластическом раке щитовидной железы составляет лишь от 3 до 5 месяцев.

В последние годы с таргетными препаратами достигнут прогресс. При BRAF мутации V600E у примерно 25% пациентов с анапластическими опухолями щитовидной железы высокую частоту ответа наблюдали при комбинации ингибиторов BRAF/MEK.

Однако у остальных 75% пациентов с анапластическим раком щитовидной железы без выявленных мутаций частота ответа на любое лекарственное лечение низкая — около 10-20%.

ATLEP — исследование фазы II, в котором все 26 пациентов с анапластическим раком щитовидной железы имели стадию IVB и преимущественно уже получали химиотерапию/лучевую терапию и операцию, но ни у кого не было BRAF мутации V600E.

Пациенты до 2 лет получали ленватиниб с начальной дозы 20 mg в сутки и внутривенно 200 mg пембролизумаба каждые 3 недели.

• Общая частота ответа составила 38,5%: частичный ответ отмечен у 10 из 26 пациентов.
• Через 3 месяца стабилизация заболевания отмечена у 57,6% (15 из 26 пациентов), прогрессирующее заболевание — только у 3,8%.
• Дополнительный промежуточный анализ первых 16 пациентов с анапластическим раком щитовидной железы при наблюдении 2 года показал очень высокую лучшую общую частоту ответа — 68,8%, с частичным ответом у 11 из 16 пациентов.

Частота ответа и выживаемость без прогрессирования выше, чем при других методах

Эта частота ответа при анапластическом раке щитовидной железы заметно выше, чем при других методах лечения.

При наблюдении 2 года лучшая общая частота ответа на другие системные схемы, такие как монотерапия доксорубицином или карбоплатин/таксол, составляет от 10% до 25% — намного меньше 68% при комбинации ленватиниб/пембролизумаб.

У 16 пациентов при наблюдении до 2 лет медиана выживаемости без прогрессирования составила 10 месяцев, а медиана общей выживаемости — 11 месяцев; 25% пациентов жили более 2 лет (4 из 16), клиническая польза составила 100%. Для анапластического рака щитовидной железы это впечатляющие данные и лучшие до сих пор показатели выживаемости без прогрессирования: при карбоплатине/таксоле этот срок равен 5,4 месяца.

Побочные эффекты

У 19 из 36 пациентов (53%) развились побочные эффекты степени 3 и 4: кровотечение после образования свища (11%), сепсис (8,3%), пневмония (2,7%), аспергиллёзная пневмония (11%), лёгочная эмболия (5,6%), другие тромбозы (8,3%) и аутоиммунный гепатит (5,6%).

Большинство серьёзных побочных эффектов, включая свищи, кровотечения и лёгочную эмболию, уже сообщались в исследованиях одного ленватиниба и относятся к известным осложнениям этого препарата.

Аутоиммунный гепатит также является известным осложнением пембролизумаба.

Грибковая инфекция оказалась неожиданной, но могла быть обусловлена сочетанием предшествующего облучения шеи, более длительного приёма высоких доз стероидов и замедленного ленватинибом заживления тканей.

В качестве меры предосторожности теперь всем пациентам дают профилактически амфотерицин B и Cotrim Forte для предотвращения грибковых инфекций и специфической пневмонии. По сообщению, после начала такой профилактики новых системных грибковых инфекций не возникало.

Заключение

Несмотря на риск нежелательных явлений, очень обнадёживающая общая частота ответа и другие результаты явно указывают на пользу комбинации и на то, что профилактические меры ещё улучшат исходы.

Кроме того, может существовать способ выделить пациентов с наибольшей вероятностью пользы от этой комбинации. Исследователи сообщили, что опухоли с определёнными генетическими характеристиками чаще отвечают на лечение. Мы надеемся увидеть дальнейшие работы по этой теме.

Продолжаются и другие клинические исследования ингибиторов тирозинкиназ с иммунотерапией при анапластическом раке щитовидной железы.