Число митозов и классификация риска при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST): критерии Fletcher

Если в заключении патолога написано GIST и «число митозов»: как определяют риск рецидива?

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST, ГИСО) — это саркома, которая развивается из особых клеток стенки пищеварительного тракта, чаще всего в желудке и тонкой кишке. Один из важнейших показателей риска рецидива после операции — число митозов, которое определяет патолог; вместе с размером опухоли, локализацией и разрывом опухоли оно формирует группу риска. В статье объясняется, как читать таблицы Fletcher (NIH) и AFIP, почему важно, считают ли митозы на «50 полях зрения при большом увеличении» или на «5 мм²», и на каких доказательствах основано решение об адъювантном иматинибе после операции. Для общего представления см. наши статьи (на турецком языке) о симптомах, стадиях и лечении рака желудка и о терминах в заключениях патолога. Основной источник: Joensuu et al., Lancet Oncol 2012 (doi:10.1016/S1470-2045(11)70299-6).

Почему число митозов так важно?

GIST развиваются из клеток, похожих на интерстициальные клетки Кахаля, которые координируют движения кишечника; в большинстве есть мутация в гене KIT или PDGFRA. Чаще всего они находятся в желудке, затем в тонкой кишке; встречаются также в пищеводе, толстой и прямой кишке. Митоз — это фаза деления клетки, видимая под микроскопом; чем больше митозов насчитывают на заданной площади, тем быстрее растёт опухоль.

На практике риск определяют четыре показателя вместе: размер опухоли, число митозов, локализация и разрыв опухоли. Даже при одинаковом размере и числе митозов опухоли тонкой кишки прогрессируют чаще, чем желудочные; поэтому ориентироваться на одно число ошибочно. Опухоль обычно замечают как выбухание стенки желудка или кишки при эндоскопии или визуализации (как выглядят опухоли желудка при эндоскопии); симптомами могут быть кровотечения из пищеварительного тракта и анемия.

Главные вопросы такие: на какой площади и как считали митозы, какая классификация использована и в какой группе риска иматиниб после операции помогает? Поскольку классификации могут давать разные результаты, один и тот же пациент может получить разные «метки риска» в разных заключениях.

Как критерии Fletcher и число митозов определяют риск рецидива при GIST?

Критерии Fletcher (NIH) делят GIST по размеру опухоли и числу митозов на группы очень низкого, низкого, среднего и высокого риска; с ростом обоих показателей вероятность рецидива повышается. Сегодня митозы считают на 5 мм², а также учитывают локализацию и разрыв. Это вероятности, а не точные прогнозы; об адъювантной терапии команда решает вместе с анализом мутаций.

Как читать таблицы Fletcher (NIH) и AFIP?

Таблица обобщает группы риска консенсуса Fletcher/NIH 2002 года. В исходной таблице число митозов дано на 50 полей зрения при большом увеличении (HPF); размер — наибольший диаметр опухоли.

*В исходном тексте написано «меньше 5»; AFIP и более поздние системы применяют порог как «5 или меньше» / «больше 5». Таблицы AFIP применяют ту же логику отдельно по локализации. Рисунок ниже показывает, из каких четырёх показателей складывается группа риска.

Насколько число митозов и локализация меняют оценку риска?

Данные AFIP: тот же размер, разные митозы

В таблицах AFIP (Miettinen и Lasota 2006) опухоли одной размерной группы показывают очень разные показатели прогрессирования в зависимости от числа митозов и локализации. При опухолях желудка размером 2–5 см прогрессирование при длительном наблюдении составило 1,9% при не более чем 5 митозах и 16% при более чем 5; в тощей/подвздошной кишке при том же размере показатели были 4,3% и 73%. То есть с ростом числа митозов показатель прогрессирования вырос примерно в 8 раз для опухолей желудка и примерно в 17 раз для опухолей тонкой кишки. «Прогрессирование» — это доля пациентов, у которых развились метастазы или потеря жизни, связанная с опухолью.

Как считают митозы? 50 HPF и 5 мм² — не одно и то же

В старых источниках число митозов указывают на «50 полей зрения при большом увеличении», и эту площадь считали примерно равной 5 мм². Поскольку поле зрения современных микроскопов шире, 50 HPF может соответствовать площади заметно больше 5 мм². В опросе в Италии 64,5% из 110 патологов считали митозы на 50 HPF и 35,5% — на 5 мм². Когда те же 100 случаев пересмотрели, группа риска при сравнении подсчёта на 50 HPF с подсчётом на 5 мм² изменилась в 10% случаев при номере окулярного поля 18, в 28% при 20 и в 41% при 22. Изменения касались групп очень низкого, низкого и среднего риска; авторы отмечают, что это может привести к необоснованной адъювантной терапии.

Совпадают ли классификации между собой?

Пять систем классификации сравнили у 558 пациентов (R0-резекция, желудок и тонкая кишка) из Ульмского регистра GIST (Schmieder 2016). Все хорошо отделяли пациентов высокого риска от пациентов с более низким риском; однако 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе «высокого риска» в зависимости от системы колебалась от 56,1% до 74,6%. Поскольку доверительные интервалы перекрывались, авторы сообщили, что ни одна система не была значимо лучше остальных; группы высокого риска были неоднородны и внутри себя.

В объединённой популяционной серии Joensuu и коллег (2 560 пациентов, 10 серий, без адъювантной терапии после операции) 15-летняя безрецидивная выживаемость составила 59,9%, а число рецидивов после первых 10 лет снижалось. Независимыми неблагоприятными факторами были большой размер опухоли, высокое число митозов, локализация вне желудка, разрыв опухоли и мужской пол. Для 10-летней безрецидивной выживаемости различающая способность (AUC) составила 0,79 для NIH, 0,78 для модифицированной NIH, 0,82 для AFIP и 0,88 для контурных карт, моделирующих размер и митозы как непрерывные переменные.

В итоге модифицированная NIH признана лучшей схемой для выделения единой группы высокого риска, которой можно рассматривать адъювантную терапию, а контурные карты — подходящими для индивидуальной оценки рецидива. Число митозов — ключевой показатель всех этих моделей.

Как группа риска отражается на лечении?

Основа лечения локализованной GIST — полное (R0) удаление опухоли. Пациентам с заметным риском рецидива после операции назначают иматиниб (400 мг/сут) в адъювантном режиме; руководство ESMO–EURACAN–GENTURIS рекомендует продолжать его 3 года и проводить анализ мутаций до принятия решения. При низком риске обычно достаточно наблюдения.

Операция: почему важна целостность опухоли?

Цель операции — удалить опухоль с неповреждённой капсулой и чистыми краями. Разрыв опухоли (надрыв или излитие содержимого в брюшную полость) — независимый фактор, заметно повышающий риск рецидива и входящий в расчёт риска; поэтому в протоколе операции должно быть указано, был ли разрыв. Поскольку поражение лимфоузлов при GIST встречается редко, рутинная лимфодиссекция обычно не нужна. Для оценки распространения в некоторых случаях применяют ПЭТ-КТ; печень — одно из самых частых мест метастазов (опухоли печени). О распространённой болезни см. 4-ю стадию и метастазы, а об отличии от аденокарциномы при локализации в прямой кишке — рак толстой и прямой кишки.

Адъювантный иматиниб: три рандомизированных исследования

Три крупных исследования иматиниба после операции охватывают разные группы пациентов и разные сравнения, поэтому ставить их результаты прямо рядом было бы неверно.

В Z9001 один год иматиниба отсрочил рецидив по сравнению с плацебо; в SSG XVIII 3 года по сравнению с 1 годом улучшили и безрецидивную, и общую выживаемость. Абсолютная разница: 17,7 пункта по 5-летней безрецидивной выживаемости. В EORTC 62024 два года иматиниба не дали явной пользы по сравнению с наблюдением; это исследование включало пациентов среднего и высокого риска вместе, а срок был меньше 3 лет, поэтому оно не отвечает на тот же вопрос, что SSG XVIII.

В EORTC 62024 после медианы наблюдения 9,1 года значимой разницы между 2 годами иматиниба и наблюдением не было:

В подгруппе высокого риска (526 пациентов, местная патоморфология) 10-летняя выживаемость без неудачи иматиниба составила 69% и 61%; эту разницу расценили как тенденцию, но статистически она была незначима. У пациентов среднего и низкого риска дополнительной пользы не увидели. В обзоре ESMO по долгосрочным результатам тоже подчёркнуто, что адъювантный иматиниб рекомендуют пациентам высокого риска.

Почему анализ мутаций так же важен, как риск?

У большинства GIST есть мутация в гене KIT (чаще всего экзон 11) или PDGFRA, а иматиниб подавляет сигнал, который поддерживают эти мутации. Но не каждая мутация отвечает одинаково: мутация PDGFRA D842V устойчива к иматинибу, а при SDH-дефицитных GIST польза иматиниба ограничена. Поэтому даже при высокой группе риска перед решением об адъювантном иматинибе рекомендуют анализ мутаций. О методе см. секвенирование нового поколения (NGS) и почему важно расположение мутации.

Результаты анализа мутаций нельзя свести к одному числу, как таблицы риска; подробные результаты по типам мутаций выходят за рамки этой статьи. Обсудите с лечащей командой, что значит мутация в вашем заключении. О доступности новых препаратов см. карту доступа в Турции к новым противоопухолевым препаратам, одобренным FDA и при необходимости клинические исследования.

Средний риск: серая зона

Группа «средний риск» в таблице Fletcher включает опухоли меньше 5 см с 6–10 митозами или опухоли 5–10 см с малым числом митозов. В этой группе решение индивидуально: в EORTC 62024 у пациентов среднего и низкого риска дополнительной пользы не увидели, тогда как модифицированная NIH объединяет кандидатов на адъювантную терапию в одну группу высокого риска. Локализация (тонкая кишка рискованнее), разрыв или число митозов вблизи порога могут изменить решение; в сложных случаях разумно получить второе мнение.

Ограничения подсчёта митозов

Митозы считают на площади 5 мм² в самой активной зоне опухоли («горячая точка»); разные патологи, микроскопы и способы забора материала могут давать разные результаты. Поскольку при пункционной биопсии или биопсии желудка опухоль видна не целиком, число митозов окончательно определяют только в операционном материале. Если иматиниб давали до операции, число митозов может быть ниже, поэтому группу риска в таких образцах трактуют осторожно. В некоторых небольших сериях маркеры пролиферации, например Ki-67, тоже связывали с группами риска; однако в стандартный расчёт риска они не входят.

Как читать результаты?

Сильные стороны

• Fletcher, AFIP и контурные карты указывают в одну сторону: риск рецидива растёт с размером и числом митозов; локализация вне желудка и разрыв повышают его ещё больше.
• Для адъювантного иматиниба у пациентов высокого риска есть рандомизированные доказательства (Z9001, SSG XVIII), и разница клинически велика: около 18 пунктов по 5-летней безрецидивной выживаемости.
• Контурные карты выведены из объединённой серии 2 560 пациентов и проверены в независимой когорте из 920 пациентов.
• Влияние площади подсчёта митозов в числах показало отдельное исследование (Италия, 110 патологов, 100 случаев).

На что обратить внимание

• Таблицы риска наблюдательные: Таблицы Fletcher и AFIP выведены из ретроспективных серий; они дают вероятности, а не точные прогнозы.
• Метод подсчёта непостоянен: 50 HPF и 5 мм² не охватывают одну и ту же площадь; группа риска может меняться в зависимости от метода подсчёта.
• Различия между системами: Один и тот же пациент может попасть в разные группы в разных системах; в Ульмском регистре ни одна система не была значимо лучше.
• Исследования несопоставимы: Z9001 (1 год, плацебо), SSG XVIII (3 года, 1 год) и EORTC 62024 (2 года, наблюдение) отвечают на разные вопросы; EORTC 62024 не показало значимой пользы.
• Различие по мутациям: Даже при высоком риске пользы не ждут, если опухоль несёт мутацию, устойчивую к иматинибу.

Практические советы для пациентов и их близких

Если в вашем заключении патолога указаны GIST и число митозов, могут помочь такие шаги:

• Найдите в заключении размер опухоли, локализацию, число митозов и площадь, на которой считали (5 мм² или 50 HPF); если этого нет, спросите патолога.
• Узнайте, указан ли в протоколе операции разрыв опухоли и чист ли хирургический край (R0).
• Спросите, какая классификация риска использована (Fletcher/NIH, AFIP, модифицированная NIH); в разных заключениях могут быть разные метки.
• Если рекомендуют адъювантный иматиниб, попросите результат анализа мутаций и обсудите в письменном виде длительность лечения и план наблюдения.
• Рано обращайтесь за помощью при побочных эффектах иматиниба (отёки, диарея, тошнота, слабость): см. наши статьи о слабости, диарее и смягчении побочных эффектов с помощью питания; полезно и руководство о взаимодействии пищи и лекарств.
• Не пропускайте наблюдение; при новой боли в животе, чёрном стуле, кровотечении или признаках анемии сразу обращайтесь к врачу.

Часто задаваемые вопросы

Что такое классификация риска Fletcher при GIST?

Классификация Fletcher (NIH) делит GIST на группы очень низкого, низкого, среднего и высокого риска по наибольшему диаметру опухоли и числу митозов на 50 полей зрения при большом увеличении. Например, опухоль больше 5 см с более чем 5 митозами относится к высокому риску. Более поздние системы учитывают также локализацию и разрыв опухоли.

Митозы нужно считать на 5 мм² или на 50 HPF?

Сегодня принято считать на 5 мм². В зависимости от поля зрения микроскопа 50 HPF может охватывать площадь больше 5 мм²; это может повысить число митозов и изменить группу риска. В итальянском исследовании, где пересмотрели 100 случаев, смена группы составила 10–41%.

Нужно ли каждому пациенту с GIST принимать иматиниб после операции?

Нет. Адъювантный иматиниб рекомендуют пациентам с заметным риском рецидива; руководство ESMO также советует до решения провести анализ мутаций. При низком риске обычно достаточно наблюдения; в EORTC 62024 в группе среднего и низкого риска дополнительной пользы не увидели. При мутациях, устойчивых к иматинибу, например PDGFRA D842V, пользы не ждут.

Сколько лет принимают адъювантный иматиниб?

При высоком риске рекомендуемая длительность — 3 года: в SSG XVIII 3-летнее лечение повысило 5-летнюю безрецидивную выживаемость с 47,9% до 65,6% по сравнению с 1 годом. В EORTC 62024 2-летнее лечение не превзошло наблюдение. Длительность и необходимость определяют вместе с командой по группе риска и мутации.

Словарь терминов

GIST

Гастроинтестинальная стромальная опухоль; саркома из клеток, похожих на интерстициальные клетки Кахаля в стенке пищеварительного тракта, обычно с мутацией KIT или PDGFRA.

Митоз

Фаза деления клетки, видимая под микроскопом; их число отражает скорость роста опухоли.

HPF (поле зрения при большом увеличении)

Площадь, видимая под микроскопом при большом увеличении; её реальный размер зависит от микроскопа.

5 мм²

Стандартная площадь, на которой считают митозы; её предпочитают 50 HPF, потому что она не зависит от микроскопа.

Классификация Fletcher (NIH)

Консенсус 2002 года, определяющий группы риска по размеру опухоли и числу митозов.

Классификация AFIP (Miettinen)

Классификация, которая помимо размера и митозов даёт показатели прогрессирования по локализации.

Разрыв опухоли

Надрыв капсулы опухоли или излитие её содержимого до или во время операции; повышает риск рецидива.

Адъювантная терапия

Дополнительное лечение после удаления опухоли для снижения риска рецидива (при GIST — иматиниб).

Контурная карта

График, моделирующий размер и митозы как непрерывные переменные и дающий индивидуальную вероятность рецидива.