Numărul de mitoze și clasificarea riscului în tumorile stromale gastrointestinale (GIST): criteriile Fletcher

Dacă raportul de patologie menționează GIST și „numărul de mitoze”: cum se stabilește riscul de recidivă?

Tumora stromală gastrointestinală (GIST) este un sarcom care pornește din celule speciale din peretele tubului digestiv, cel mai des din stomac și intestinul subțire. Unul dintre cei mai importanți indicatori ai riscului de recidivă după operație este numărul de mitoze stabilit de patolog; împreună cu dimensiunea tumorii, localizarea și ruptura tumorală, el formează grupa de risc. Acest articol explică cum se citesc tabelele Fletcher (NIH) și AFIP, de ce contează dacă mitozele sunt numărate pe „50 de câmpuri de mare putere” sau pe „5 mm²” și pe ce dovezi se bazează decizia privind imatinibul adjuvant după operație. Pentru context, vedeți articolele noastre (în limba turcă) despre simptomele, stadiile și tratamentul cancerului gastric și despre termenii din rapoartele de patologie. Sursa principală: Joensuu et al., Lancet Oncol 2012 (doi:10.1016/S1470-2045(11)70299-6).

De ce este atât de important numărul de mitoze?

GIST-urile pornesc din celule asemănătoare celulelor interstițiale Cajal, care coordonează mișcările intestinului; majoritatea poartă o mutație în gena KIT sau PDGFRA. Apar cel mai des în stomac, apoi în intestinul subțire, dar pot apărea și în esofag, colon și rect. Mitoza este faza diviziunii celulare vizibilă la microscop; cu cât se numără mai multe mitoze pe o anumită suprafață, cu atât tumora crește mai repede.

În practică, riscul este stabilit de patru elemente împreună: dimensiunea tumorii, numărul de mitoze, localizarea și ruptura tumorală. Chiar la aceeași dimensiune și același număr de mitoze, tumorile de intestin subțire progresează mai des decât cele gastrice; de aceea, privirea la o singură cifră induce în eroare. Tumora este de obicei observată ca o bombare a peretelui gastric sau intestinal la endoscopie sau la imagistică (cum arată tumorile gastrice la endoscopie); simptomele pot include sângerări digestive și anemie.

Întrebările esențiale sunt: pe ce suprafață și cum au fost numărate mitozele, ce clasificare a fost folosită și la ce grupă de risc ajută imatinibul după operație? Deoarece clasificările pot da rezultate diferite, același pacient poate primi etichete de „risc” diferite în rapoarte diferite.

Cum stabilesc criteriile Fletcher și numărul de mitoze riscul de recidivă în GIST?

Criteriile Fletcher (NIH) împart GIST în grupe cu risc foarte scăzut, scăzut, intermediar și înalt, după dimensiunea tumorii și numărul de mitoze; probabilitatea de recidivă crește odată cu amândouă. Practica actuală numără mitozele pe 5 mm² și ia în considerare localizarea și ruptura. Sunt probabilități, nu predicții exacte; echipa decide terapia adjuvantă împreună cu analiza mutațiilor.

Cum se citesc tabelele Fletcher (NIH) și AFIP?

Tabelul rezumă grupele de risc din consensul Fletcher/NIH din 2002. În tabelul original, numărul de mitoze este dat pe 50 de câmpuri de mare putere (HPF); dimensiunea este diametrul maxim al tumorii.

*Textul original spune „sub 5”; AFIP și sistemele ulterioare aplică pragul ca „5 sau mai puține” / „mai mult de 5”. Tabelele AFIP aplică aceeași logică separat pe localizări. Figura de mai jos arată din ce patru elemente se compune grupa de risc.

Cât modifică numărul de mitoze și localizarea estimarea riscului?

Datele AFIP: aceeași dimensiune, mitoze diferite

În tabelele AFIP (Miettinen și Lasota 2006), tumorile din aceeași grupă de dimensiune arată rate de progresie foarte diferite în funcție de numărul de mitoze și de localizare. La tumorile gastrice de 2–5 cm, progresia la urmărire îndelungată a fost de 1,9% cu cel mult 5 mitoze și de 16% cu mai mult de 5; în jejun/ileon, la aceeași dimensiune, valorile au fost 4,3% și 73%. Așadar, când mitozele au crescut, rata de progresie a crescut de aproximativ 8 ori la tumorile gastrice și de aproximativ 17 ori la cele de intestin subțire. „Progresia” este procentul pacienților care au dezvoltat metastaze sau pierderea vieții legată de tumoră.

Cum se numără mitozele? 50 HPF și 5 mm² nu sunt același lucru

În sursele mai vechi, numărul de mitoze se dă pe „50 de câmpuri de mare putere”, iar această suprafață era considerată aproximativ egală cu 5 mm². Deoarece câmpul vizual al microscoapelor actuale este mai larg, 50 HPF poate corespunde unei suprafețe clar mai mari decât 5 mm². Într-un sondaj din Italia, 64,5% dintre cei 110 patologi numărau mitozele pe 50 HPF și 35,5% pe 5 mm². Când aceleași 100 de cazuri au fost reevaluate, clasa de risc s-a schimbat, la compararea numărării pe 50 HPF cu cea pe 5 mm², în 10% dintre cazuri la numărul de câmp ocular 18, în 28% la 20 și în 41% la 22. Schimbările au apărut în grupele cu risc foarte scăzut, scăzut și intermediar; autorii arată că aceasta ar putea duce la terapie adjuvantă nepotrivită.

Se potrivesc clasificările între ele?

Cinci sisteme de clasificare au fost comparate la 558 de pacienți (rezecție R0, stomac și intestin subțire) din Registrul GIST Ulm (Schmieder 2016). Toate au separat bine pacienții cu risc înalt de cei cu risc mai mic; totuși, supraviețuirea fără boală la 5 ani în grupa „risc înalt” a variat între 56,1% și 74,6%, în funcție de sistem. Deoarece intervalele de încredere s-au suprapus, autorii au raportat că niciun sistem nu a fost semnificativ superior celorlalte; și grupele cu risc înalt au fost eterogene în interior.

În seria populațională cumulată a lui Joensuu și colegilor (2.560 de pacienți, 10 serii, fără terapie adjuvantă după operație), supraviețuirea fără recidivă la 15 ani a fost 59,9%, iar numărul recidivelor a scăzut după primii 10 ani. Factorii nefavorabili independenți au fost dimensiunea mare a tumorii, numărul mare de mitoze, localizarea în afara stomacului, ruptura tumorală și sexul masculin. Pentru supraviețuirea fără recidivă la 10 ani, capacitatea de discriminare (AUC) a fost 0,79 pentru NIH, 0,78 pentru NIH modificat, 0,82 pentru AFIP și 0,88 pentru hărțile de contur, care modelează dimensiunea și mitozele ca variabile continue.

În concluzie, NIH modificat a fost considerat cea mai bună schemă pentru identificarea unei singure grupe de risc înalt care poate fi luată în calcul pentru terapie adjuvantă, iar hărțile de contur s-au dovedit potrivite pentru estimări individualizate ale recidivei. Numărul de mitoze este un element central al tuturor acestor modele.

Cum se reflectă grupa de risc în tratament?

Baza tratamentului GIST localizat este îndepărtarea completă (R0) a tumorii. La pacienții cu risc clar de recidivă după operație se folosește imatinib (400 mg/zi) adjuvant; ghidul ESMO-EURACAN-GENTURIS recomandă continuarea lui timp de 3 ani și efectuarea analizei mutațiilor înainte de decizie. La pacienții cu risc scăzut este de obicei suficientă urmărirea.

Operația: de ce contează integritatea tumorii?

Scopul chirurgiei este îndepărtarea tumorii cu capsula intactă și cu margini libere. Ruptura tumorală (ruperea sau vărsarea în abdomen) este un factor independent care crește clar riscul de recidivă și intră în calculul riscului; de aceea, în nota operatorie trebuie să se menționeze dacă a existat ruptură. Deoarece afectarea ganglionilor limfatici este rară în GIST, disecția ganglionară de rutină nu este de obicei necesară. Pentru evaluarea extinderii se folosește în unele cazuri PET-CT; ficatul este unul dintre cele mai frecvente locuri de metastazare (tumorile hepatice). Pentru boala avansată vedeți stadiul 4 și metastazele, iar pentru diferența față de adenocarcinom în localizarea rectală cancerul de colon și rect.

Imatinib adjuvant: trei studii randomizate

Cele trei studii mari care au testat imatinibul după operație includ grupuri diferite de pacienți și comparații diferite; de aceea, nu ar fi corect să le punem rezultatele direct unul lângă altul.

În Z9001, 1 an de imatinib a întârziat recidiva față de placebo; în SSG XVIII, 3 ani au îmbunătățit atât supraviețuirea fără recidivă, cât și supraviețuirea globală față de 1 an. Diferența absolută: 17,7 puncte la supraviețuirea fără recidivă la 5 ani. În EORTC 62024, 2 ani de imatinib nu au arătat un beneficiu clar față de observare; acest studiu a inclus împreună pacienți cu risc intermediar și înalt, iar durata a fost sub 3 ani, deci nu răspunde la aceeași întrebare ca SSG XVIII.

În EORTC 62024, după o urmărire mediană de 9,1 ani, nu a existat nicio diferență semnificativă între 2 ani de imatinib și observare:

În subgrupul cu risc înalt (526 de pacienți, patologie locală), supraviețuirea la 10 ani fără eșec al imatinibului a fost 69% vs 61%; această diferență a fost interpretată ca tendință, dar nu a fost semnificativă statistic. La pacienții cu risc intermediar și scăzut nu s-a observat un beneficiu suplimentar. Și rezumatul ESMO al rezultatelor pe termen lung subliniază că imatinibul adjuvant este recomandat la pacienții cu risc înalt.

De ce este analiza mutațiilor la fel de importantă ca riscul?

Majoritatea GIST-urilor poartă o mutație în KIT (cel mai des exonul 11) sau în PDGFRA, iar imatinibul suprimă semnalul întreținut de aceste mutații. Totuși, nu orice mutație răspunde la fel: mutația PDGFRA D842V este rezistentă la imatinib, iar la GIST-urile SDH-deficiente beneficiul imatinibului este limitat. De aceea, chiar și când grupa de risc este înaltă, se recomandă analiza mutațiilor înainte de decizia privind imatinibul adjuvant. Pentru metodă, vedeți secvențierea de nouă generație (NGS) și de ce contează locul unei mutații.

Rezultatele mutațiilor nu pot fi reduse la o singură cifră, ca tabelele de risc; rezultatele detaliate pe tip de mutație depășesc cadrul acestui articol. Discutați cu echipa care vă tratează ce înseamnă mutația din raportul dumneavoastră. Pentru accesul la medicamente noi, vedeți harta accesului în Turcia la medicamentele oncologice noi aprobate de FDA și, dacă este potrivit, studiile clinice.

Risc intermediar: zona gri

Grupa „intermediar” din tabelul Fletcher include tumorile sub 5 cm cu 6–10 mitoze sau tumorile de 5–10 cm cu număr mic de mitoze. În această grupă decizia este individuală: în EORTC 62024 nu s-a observat un beneficiu suplimentar la pacienții cu risc intermediar și scăzut, în timp ce NIH modificat reunește candidații pentru terapie adjuvantă într-o singură grupă de risc înalt. Localizarea (intestinul subțire este mai riscant), ruptura sau un număr de mitoze aproape de prag pot schimba decizia; în cazurile dificile, o a doua opinie este rezonabilă.

Limitele numărării mitozelor

Mitozele se numără pe o suprafață de 5 mm² în regiunea cea mai activă a tumorii („hot spot”); patologi, microscoape și eșantionări diferite pot da rezultate diferite. Deoarece la biopsia cu ac sau la biopsia gastrică nu se vede întreaga tumoră, numărul de mitoze devine definitiv doar pe piesa operatorie. Dacă s-a administrat imatinib înainte de operație, numărul de mitoze poate fi mai mic, așa că în astfel de piese clasificarea riscului se interpretează cu prudență. În unele serii mici, markeri de proliferare precum Ki-67 au fost de asemenea asociați cu grupele de risc; totuși, ei nu fac parte din calculul standard al riscului.

Cum se interpretează rezultatele?

Puncte forte

• Fletcher, AFIP și hărțile de contur indică aceeași direcție: riscul de recidivă crește odată cu dimensiunea și numărul de mitoze; localizarea în afara stomacului și ruptura îl cresc și mai mult.
• Pentru imatinibul adjuvant la pacienții cu risc înalt există dovezi randomizate (Z9001, SSG XVIII), iar diferența este mare clinic: aproximativ 18 puncte la supraviețuirea fără recidivă la 5 ani.
• Hărțile de contur au fost derivate dintr-o serie cumulată de 2.560 de pacienți și testate într-o cohortă independentă de 920 de pacienți.
• Efectul suprafeței de numărare a mitozelor a fost arătat numeric într-un studiu separat (Italia, 110 patologi, 100 de cazuri).

Ce trebuie reținut

• Tabelele de risc sunt observaționale: Tabelele Fletcher și AFIP au fost derivate din serii retrospective; ele dau probabilități, nu predicții certe.
• Metodă de numărare variabilă: 50 HPF și 5 mm² nu acoperă aceeași suprafață; clasa de risc se poate schimba în funcție de metoda de numărare.
• Diferențe între sisteme: Același pacient poate ajunge în grupe diferite în sisteme diferite; în registrul Ulm niciun sistem nu a fost semnificativ superior.
• Studiile nu sunt comparabile: Z9001 (1 an, placebo), SSG XVIII (3 ani, 1 an) și EORTC 62024 (2 ani, observare) răspund la întrebări diferite; EORTC 62024 nu a arătat un beneficiu semnificativ.
• Distincția după mutație: Chiar și când riscul este înalt, nu se așteaptă beneficiu dacă tumora poartă o mutație rezistentă la imatinib.

Recomandări practice pentru pacienți și apropiați

Dacă raportul dumneavoastră de patologie menționează GIST și un număr de mitoze, acești pași pot fi utili:

• Căutați în raport dimensiunea tumorii, localizarea, numărul de mitoze și suprafața pe care s-a numărat (5 mm² sau 50 HPF); dacă lipsește, întrebați patologul.
• Aflați dacă nota operatorie menționează ruptura tumorală și dacă marginea chirurgicală este liberă (R0).
• Întrebați ce clasificare a riscului a fost folosită (Fletcher/NIH, AFIP, NIH modificat); în rapoarte diferite puteți vedea etichete diferite.
• Dacă se recomandă imatinib adjuvant, cereți rezultatul analizei mutațiilor și discutați în scris durata tratamentului și planul de urmărire.
• Cereți ajutor din timp pentru efectele adverse ale imatinibului (umflături, diaree, greață, oboseală): vedeți articolele noastre despre oboseală, diaree și ameliorarea efectelor adverse prin alimentație; ghidul despre interacțiunile dintre alimente și medicamente este de asemenea util.
• Nu săriți peste urmărire; pentru dureri abdominale noi, scaun negru, sângerare sau semne de anemie, mergeți imediat la medic.

Întrebări frecvente

Ce este clasificarea de risc Fletcher în GIST?

Clasificarea Fletcher (NIH) împarte GIST în grupe cu risc foarte scăzut, scăzut, intermediar și înalt, după diametrul maxim al tumorii și numărul de mitoze pe 50 de câmpuri de mare putere. De exemplu, o tumoră mai mare de 5 cm cu mai mult de 5 mitoze are risc înalt. Sistemele ulterioare iau în calcul și localizarea și ruptura tumorală.

Mitozele trebuie numărate pe 5 mm² sau pe 50 HPF?

Abordarea actuală este numărarea pe 5 mm². În funcție de câmpul vizual al microscopului, 50 HPF poate acoperi o suprafață mai mare decât 5 mm²; aceasta poate crește numărul de mitoze și poate schimba clasa de risc. În studiul italian care a reevaluat 100 de cazuri, schimbarea de clasă a fost între 10–41%.

Ar trebui ca orice pacient cu GIST să primească imatinib după operație?

Nu. Imatinibul adjuvant se recomandă pacienților cu risc clar de recidivă; ghidul ESMO recomandă și analiza mutațiilor înainte de decizie. La pacienții cu risc scăzut este de obicei suficientă urmărirea; în EORTC 62024 nu s-a observat un beneficiu suplimentar în grupa cu risc intermediar și scăzut. La mutațiile rezistente la imatinib, precum PDGFRA D842V, nu se așteaptă beneficiu.

Câți ani se ia imatinibul adjuvant?

La pacienții cu risc înalt, durata recomandată este de 3 ani: în SSG XVIII, tratamentul de 3 ani a crescut supraviețuirea fără recidivă la 5 ani de la 47,9% la 65,6% față de 1 an. În EORTC 62024, tratamentul de 2 ani nu a fost superior observării. Durata și necesitatea se stabilesc cu echipa, după grupa de risc și mutație.

Glosar

GIST

Tumoră stromală gastrointestinală; sarcom care pornește din celule asemănătoare celulelor interstițiale Cajal din peretele tubului digestiv, de obicei cu mutație KIT sau PDGFRA.

Mitoză

Faza diviziunii celulare vizibilă la microscop; numărul ei reflectă cât de repede crește tumora.

HPF (câmp de mare putere)

Suprafața văzută la microscop la mărire mare; mărimea ei reală depinde de microscop.

5 mm²

Suprafața standard pe care se numără mitozele; este preferată față de 50 HPF pentru că nu depinde de microscop.

Clasificarea Fletcher (NIH)

Consensul din 2002 care definește grupele de risc după dimensiunea tumorii și numărul de mitoze.

Clasificarea AFIP (Miettinen)

Clasificare care oferă rate de progresie după localizare, pe lângă dimensiune și mitoze.

Ruptura tumorală

Ruperea capsulei tumorii sau vărsarea conținutului ei înainte sau în timpul operației; crește riscul de recidivă.

Terapie adjuvantă

Tratament suplimentar dat după îndepărtarea tumorii pentru a reduce recidiva (imatinib în GIST).

Hartă de contur

Grafic care modelează dimensiunea și mitozele ca variabile continue și oferă o probabilitate individuală de recidivă.