მიტოზების რაოდენობა და რისკის კლასიფიკაცია გასტროინტესტინალურ სტრომულ სიმსივნეებში (GIST): Fletcher-ის კრიტერიუმები
ამ სტატიაში
თუ პათოლოგის დასკვნაში წერია GIST და „მიტოზების რაოდენობა“: როგორ განისაზღვრება რეციდივის რისკი?
გასტროინტესტინალური სტრომული სიმსივნე (GIST) არის სარკომა, რომელიც საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის კედლის განსაკუთრებული უჯრედებიდან, უფრო ხშირად კუჭსა და წვრილ ნაწლავში ვითარდება. ოპერაციის შემდეგ რეციდივის რისკის ერთ-ერთი უმნიშვნელოვანესი მაჩვენებელია პათოლოგის მიერ დათვლილი მიტოზების რაოდენობა; სიმსივნის ზომასთან, ლოკალიზაციასთან და სიმსივნის რღვევასთან ერთად იგი რისკის ჯგუფს ქმნის. სტატიაში განვმარტავთ, როგორ იკითხება Fletcher (NIH) და AFIP ცხრილები, რატომ არის მნიშვნელოვანი, მიტოზებს ითვლიან „50 დიდ მხედველობის ველში“ თუ „5 მმ²-ზე“ და რაზე დგას ოპერაციის შემდგომი ადიუვანტური იმატინიბის გადაწყვეტილება. ზოგადი წარმოდგენისთვის იხილეთ ჩვენი სტატიები (თურქულ ენაზე) კუჭის კიბოს სიმპტომების, სტადიებისა და მკურნალობის შესახებ და პათოლოგიის დასკვნებში გავრცელებული ტერმინების შესახებ. მთავარი წყარო: Joensuu et al., Lancet Oncol 2012 (doi:10.1016/S1470-2045(11)70299-6).
- რა აღმოჩნდა: მაღალი რისკის GIST-ში 3-წლიანმა ადიუვანტურმა იმატინიბმა 1-წლიანთან შედარებით 5-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა 47,9%-დან 65,6%-მდე გაზარდა (HR 0,46); ანუ ყოველ 100 პაციენტზე დაახლოებით 18-ით მეტს არ განუვითარდა რეციდივი 5 წლის განმავლობაში.
- საფუძველი: რისკის ცხრილები (Fletcher 2002, AFIP 2006) დაკვირვებითი სერიებიდან არის მიღებული. ადიუვანტური იმატინიბისთვის სამი რანდომიზებული კვლევა არსებობს (Z9001, SSG XVIII, EORTC 62024); მათი შედეგები ერთნაირი არ არის.
- გაითვალისწინეთ: მიტოზებს „50 HPF“-ზე ან „5 მმ²“-ზე ითვლიან; ფართო მხედველობის ველის მიკროსკოპებზე 50 HPF უფრო დიდ ფართობს მოიცავს და რისკის ჯგუფი შეიძლება შეიცვალოს. მიტოზების რაოდენობა თავისთავად ვერ წყვეტს: ზომა, ლოკალიზაცია და რღვევა ერთად იკითხება.
- პრაქტიკაში: იკითხეთ, რა ფართობზე (5 მმ²) დაითვალეს მიტოზები, ასევე ლოკალიზაცია და რღვევა. ადიუვანტური იმატინიბის გადაწყვეტილებას მულტიდისციპლინური გუნდი რისკის ჯგუფისა და მუტაციის ანალიზის გათვალისწინებით იღებს.
რატომ არის მიტოზების რაოდენობა ასე მნიშვნელოვანი?
GIST ვითარდება ნაწლავის მოძრაობის კოორდინატორი კაჟალის ინტერსტიციული უჯრედების მსგავსი უჯრედებიდან; უმეტესობას KIT ან PDGFRA გენში მუტაცია აქვს. ყველაზე ხშირად კუჭშია, შემდეგ წვრილ ნაწლავში; გვხვდება საყლაპავში, მსხვილ და სწორ ნაწლავშიც. მიტოზი უჯრედის გაყოფის მიკროსკოპით ხილული ფაზაა; რაც მეტი მიტოზი ითვლება მოცემულ ფართობზე, მით უფრო სწრაფად იზრდება სიმსივნე.
პრაქტიკაში რისკს ოთხი მაჩვენებელი ერთად განსაზღვრავს: სიმსივნის ზომა, მიტოზების რაოდენობა, ლოკალიზაცია და სიმსივნის რღვევა. ზომისა და მიტოზების ერთნაირი რაოდენობის შემთხვევაშიც კი წვრილი ნაწლავის სიმსივნეები კუჭისაზე უფრო ხშირად პროგრესირებს; ამიტომ ერთ რიცხვზე დაყრდნობა მცდარია. სიმსივნეს ხშირად ენდოსკოპიის ან გამოსახულებითი კვლევის დროს კუჭის ან ნაწლავის კედლის გამობერვად ამჩნევენ (როგორ ჩანს კუჭის სიმსივნეები ენდოსკოპიაზე); სიმპტომი შეიძლება იყოს საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან სისხლდენა და ანემია.
მთავარი კითხვებია: რა ფართობზე და როგორ დაითვალეს მიტოზები, რომელი კლასიფიკაცია გამოიყენეს და რომელ რისკის ჯგუფში გვეხმარება ოპერაციის შემდეგ იმატინიბი? რადგან კლასიფიკაციებმა შეიძლება განსხვავებული შედეგი მისცეს, ერთსა და იმავე პაციენტს სხვადასხვა დასკვნაში შეიძლება განსხვავებული „რისკის ეტიკეტი“ მიეცეს.
არა; ამ თემაზე ოცი წელზე მეტია კამათობენ. შეიცვალა დათვლის ფართობის სტანდარტიზაცია, დაემატა ლოკალიზაცია და რღვევა და რანდომიზებულ კვლევებში გადამოწმდა:
როგორ განსაზღვრავს Fletcher-ის კრიტერიუმები და მიტოზების რაოდენობა GIST-ში რეციდივის რისკს?
Fletcher-ის (NIH) კრიტერიუმები GIST-ს სიმსივნის ზომისა და მიტოზების რაოდენობის მიხედვით ყოფს ძალიან დაბალი, დაბალი, საშუალო და მაღალი რისკის ჯგუფებად; ორივეს ზრდასთან ერთად რეციდივის ალბათობა იზრდება. დღეს მიტოზებს 5 მმ²-ზე ითვლიან, ასევე გაითვალისწინება ლოკალიზაცია და რღვევა. ეს ალბათობებია და არა ზუსტი პროგნოზი; ადიუვანტურ მკურნალობაზე გუნდი მუტაციის ანალიზთან ერთად წყვეტს.
როგორ იკითხება Fletcher-ის (NIH) და AFIP ცხრილები?
ცხრილი აჯამებს Fletcher/NIH 2002 კონსენსუსის რისკის ჯგუფებს. ორიგინალ ცხრილში მიტოზების რაოდენობა 50 დიდ მხედველობის ველზეა (HPF) მოცემული; ზომა სიმსივნის უდიდესი დიამეტრია.
| რისკის ჯგუფი | სიმსივნის ზომა | მიტოზების რაოდენობა (50 HPF-ზე) |
|---|---|---|
| ძალიან დაბალი | 2 სმ-ზე ნაკლები | 5 ან ნაკლები* |
| დაბალი | 2–5 სმ | 5 ან ნაკლები* |
| საშუალო | 5 სმ-ზე ნაკლები | 6–10 |
| საშუალო | 5–10 სმ | 5 ან ნაკლები* |
| მაღალი | 5 სმ-ზე მეტი | 5-ზე მეტი |
| მაღალი | 10 სმ-ზე მეტი | ნებისმიერი რაოდენობა |
| მაღალი | ნებისმიერი ზომა | 10-ზე მეტი |
*ორიგინალ ტექსტში წერია „5-ზე ნაკლები“; AFIP და შემდგომი სისტემები ზღვარს „5 ან ნაკლები“ / „5-ზე მეტი“ სახით იყენებს. AFIP ცხრილები იმავე ლოგიკას ლოკალიზაციის მიხედვით ცალკე იყენებს. ქვემოთ მოცემული ნახაზი აჩვენებს, რომელი ოთხი მაჩვენებლისგან შედგება რისკის ჯგუფი.
ნახაზი 1 · ოთხი მაჩვენებელი, რომელიც რისკის ჯგუფს განსაზღვრავს
გამარტივებული სქემა; მასშტაბის გარეშე
რამდენად ცვლის მიტოზების რაოდენობა და ლოკალიზაცია რისკის შეფასებას?
AFIP-ის მონაცემები: იგივე ზომა, განსხვავებული მიტოზები
AFIP-ის ცხრილებში (Miettinen და Lasota 2006) ზომის ერთსა და იმავე ჯგუფში სიმსივნეები მიტოზებისა და ლოკალიზაციის მიხედვით პროგრესირების ძალიან განსხვავებულ მაჩვენებლებს აჩვენებს. 2–5 სმ ზომის კუჭის სიმსივნეებში ხანგრძლივი დაკვირვებისას პროგრესირება იყო 1,9% 5-მდე მიტოზისას და 16% 5-ზე მეტი მიტოზისას; ტოტი/თეძოვან ნაწლავში იმავე ზომაზე მაჩვენებლები იყო 4,3% და 73%. ანუ მიტოზების რაოდენობის ზრდასთან ერთად პროგრესირების მაჩვენებელი კუჭის სიმსივნეებში დაახლოებით 8-ჯერ, წვრილი ნაწლავის სიმსივნეებში კი დაახლოებით 17-ჯერ გაიზარდა. „პროგრესირება“ იმ პაციენტთა წილია, ვისაც მეტასტაზები ან სიმსივნესთან დაკავშირებული სიცოცხლის დაკარგვა განუვითარდა.
AFIP 2006: პროგრესირება ხანგრძლივი დაკვირვებისას 2–5 სმ ზომის GIST-ში
პროცენტი. ღია სვეტები — 5-მდე მიტოზი, მუქი სვეტები — 5-ზე მეტი მიტოზი (50 HPF-ზე).
რეტროსპექტული რეესტრის სერია; რაც დაბალია, მით უკეთესია. ქვეჯგუფების ზომა ამ მიმოხილვიდან არ ჩანს; მცირე ჯგუფებში პროცენტები არამდგრადი შეიძლება იყოს. ცხრილი მეორეული პუბლიკაციიდან არის აღებული.
როგორ ითვლიან მიტოზებს? 50 HPF და 5 მმ² ერთი და იგივე არ არის
ძველ წყაროებში მიტოზების რაოდენობა „50 დიდ მხედველობის ველზეა“ მოცემული და ამ ფართობს დაახლოებით 5 მმ²-ად თვლიდნენ. რადგან თანამედროვე მიკროსკოპების მხედველობის ველი უფრო ფართოა, 50 HPF შეიძლება 5 მმ²-ზე მკვეთრად დიდ ფართობს შეესაბამებოდეს. იტალიაში ჩატარებულ გამოკითხვაში 110 პათოლოგიდან 64,5% მიტოზებს 50 HPF-ზე ითვლიდა, 35,5% კი — 5 მმ²-ზე. როცა იმავე 100 შემთხვევას ხელახლა გადახედეს, 50 HPF-ისა და 5 მმ²-ის შედარებისას რისკის ჯგუფი შეიცვალა 10% შემთხვევაში ოკულარის ველის ნომერი 18-ისას, 28% — 20-ისას და 41% — 22-ისას. ცვლილებები შეეხო ძალიან დაბალ, დაბალ და საშუალო რისკის ჯგუფებს; ავტორები აღნიშნავენ, რომ ამან შეიძლება უსაფუძვლო ადიუვანტურ მკურნალობამდე მიგვიყვანოს.
ცვლის თუ არა დათვლის ფართობი რისკის ჯგუფს?
იტალიის გამოკითხვა (2022), 100 შემთხვევა; შედარება 5 მმ²-ზე დათვლასთან. მნიშვნელობები პროცენტებში.
50 HPF · ველის ნომერი 18 (≈8 მმ²)
50 HPF · ველის ნომერი 20 (≈9,8 მმ²)
50 HPF · ველის ნომერი 22 (≈11,9 მმ²)
უკვე უმაღლეს ჯგუფში მყოფი შემთხვევები ვერ შეიცვლება. „არ შეცვლილა“ წილი 100-მდეა დაანგარიშებული. შემთხვევათა რაოდენობა მცირეა (100); ფართობის ზომები წყაროში მიახლოებითია.
ემთხვევა თუ არა კლასიფიკაციები ერთმანეთს?
Ulm-ის GIST რეესტრიდან 558 პაციენტზე (R0 რეზექცია, კუჭი და წვრილი ნაწლავი) ხუთი კლასიფიკაციის სისტემა შეადარეს (Schmieder 2016). ყველა კარგად ყოფდა მაღალი რისკის პაციენტებს უფრო დაბალი რისკისგან; თუმცა „მაღალი რისკის“ ჯგუფში 5-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა სისტემის მიხედვით 56,1%-სა და 74,6%-ს შორის მერყეობდა. რადგან სანდოობის ინტერვალები ერთმანეთს ფარავდა, ავტორებმა აღნიშნეს, რომ არც ერთი სისტემა სხვებზე სარწმუნოდ უკეთესი არ იყო; მაღალი რისკის ჯგუფები საკუთარ თავშიც არაერთგვაროვანი იყო.
Schmieder 2016: 5-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა „მაღალი რისკის“ ჯგუფში
პროცენტი. ყველა სვეტი იმავე 558 პაციენტიდან საკუთარი სისტემით „მაღალ რისკად“ მიჩნეული ჯგუფია.
პაციენტთა ერთი და იგივე ნაკრები, განსხვავებული კლასიფიკაციები; რადგან ჯგუფები ზომით განსხვავდება, სვეტები კითხვას „რომელია უკეთესი“ არ პასუხობს. მნიშვნელობები კორექტირებულია ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორების გამოყენების გათვალისწინებით. რაც მაღალია, მით უკეთესია. ერთი ცენტრის რეესტრი.
Joensuu-სა და კოლეგების გაერთიანებულ პოპულაციურ სერიაში (2 560 პაციენტი, 10 სერია, ოპერაციის შემდეგ ადიუვანტური მკურნალობის გარეშე) 15-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა იყო 59,9%, ხოლო პირველი 10 წლის შემდეგ რეციდივები მცირდებოდა. დამოუკიდებელი არახელსაყრელი ფაქტორები იყო სიმსივნის დიდი ზომა, მიტოზების მაღალი რაოდენობა, კუჭის გარეთ ლოკალიზაცია, სიმსივნის რღვევა და მამრობითი სქესი. 10-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენისთვის გამმიჯნავი უნარი (AUC) იყო 0,79 NIH-ისთვის, 0,78 მოდიფიცირებული NIH-ისთვის, 0,82 AFIP-ისთვის და 0,88 კონტურული რუკებისთვის, რომლებიც ზომასა და მიტოზებს უწყვეტ ცვლადებად მოდელირებს.
Joensuu 2012: AUC 10-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენისთვის
რაც AUC 1-ს უახლოვდება, მით უკეთესია გამმიჯნავი უნარი (0,5 შემთხვევითობის დონეა). მუქი სვეტი — კონტურული რუკები.
გაერთიანებულია 2 560 პაციენტი; კონტურული რუკებისთვის ნაჩვენები AUC 0,88 (95% ნდობის ინტერვალი 0,86–0,90). AUC ალბათობა კი არა, იმის საზომია, რამდენად კარგად ყოფს კლასიფიკაცია რეციდივიან და ურეციდივო პაციენტებს. რაც მაღალია, მით უკეთესია. ვალიდაცია 920 პაციენტის დამოუკიდებელ კოჰორტაშიც ჩატარდა.
საბოლოოდ, მოდიფიცირებული NIH ჩაითვალა საუკეთესო სქემად ერთიანი მაღალი რისკის ჯგუფის გამოსაყოფად, რომელშიც ადიუვანტური მკურნალობის განხილვაა შესაძლებელი, კონტურული რუკები კი — რეციდივის ინდივიდუალური შეფასებისთვის. მიტოზების რაოდენობა ყველა ამ მოდელის ძირითადი მაჩვენებელია.
როგორ აისახება რისკის ჯგუფი მკურნალობაზე?
ლოკალიზებული GIST-ის მკურნალობის საფუძველია სიმსივნის სრული (R0) ამოღება. პაციენტებს, რომელთაც ოპერაციის შემდეგ რეციდივის მნიშვნელოვანი რისკი აქვთ, ადიუვანტური რეჟიმით ენიშნებათ იმატინიბი (დღეში 400 მგ); ESMO–EURACAN–GENTURIS-ის გაიდლაინი მის 3 წელი გაგრძელებასა და გადაწყვეტილებამდე მუტაციის ანალიზს რეკომენდაციას უწევს. დაბალი რისკის დროს ჩვეულებრივ დაკვირვება საკმარისია.
ნახაზი 2 · გზა ადიუვანტური იმატინიბის გადაწყვეტილებამდე
გამარტივებული სქემა; გადაწყვეტილებას გუნდი ყოველი პაციენტისთვის იღებს
ოპერაცია: რატომ არის მნიშვნელოვანი სიმსივნის მთლიანობა?
ოპერაციის მიზანია სიმსივნის ამოღება დაუზიანებელი კაფსულითა და სუფთა კიდეებით. სიმსივნის რღვევა (გახევა ან შიგთავსის მუცლის ღრუში გადმოღვრა) დამოუკიდებელი ფაქტორია, რომელიც რეციდივის რისკს შესამჩნევად ზრდის და რისკის გამოთვლაში შედის; ამიტომ ოპერაციის ოქმში უნდა იყოს მითითებული, იყო თუ არა რღვევა. რადგან GIST-ში ლიმფური კვანძების დაზიანება იშვიათია, ლიმფური კვანძების რუტინული ამოკვეთა ჩვეულებრივ საჭირო არ არის. გავრცელების შესაფასებლად ზოგჯერ გამოიყენება PET-CT; ღვიძლი მეტასტაზების ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი ადგილია (ღვიძლის სიმსივნეები). გავრცელებული დაავადებისთვის იხილეთ მე-4 სტადია და მეტასტაზი, ხოლო სწორ ნაწლავში ლოკალიზაციისას ადენოკარცინომისგან განსხვავებისთვის — მსხვილი და სწორი ნაწლავის კიბო.
ადიუვანტური იმატინიბი: სამი რანდომიზებული კვლევა
ოპერაციის შემდეგ იმატინიბის სამი მსხვილი კვლევა სხვადასხვა პაციენტთა ჯგუფსა და განსხვავებულ შედარებებს მოიცავს, ამიტომ მათი შედეგების პირდაპირ გვერდიგვერდ დადება არ იქნებოდა სწორი.
| კვლევა | შედარება და პაციენტები | შედეგი | კომენტარი |
|---|---|---|---|
| ACOSOG Z9001 (2009) | 1 წელი იმატინიბი და პლაცებო; სულ მცირე 3 სმ სიმსივნეები, დაახლოებით 700 პაციენტი | 1-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა 98% და 83%; HR 0,35 (95% ნდობის ინტერვალი 0,22–0,53) | მოკლე დაკვირვებისას რეციდივი გადადო; ხანგრძლივი სარგებელი შემდგომ კვლევებში შემოწმდა |
| SSG XVIII (2012; 2020 განახლება) | 3 წელი და 1 წელი იმატინიბი; მაღალი რისკი, 400 პაციენტი | 5-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა 65,6% და 47,9% (HR 0,46); 10-წლიანი საერთო გადარჩენა 79,0% და 65,3% (HR 0,55) | მაღალი რისკის დროს უფრო ხანგრძლივი მკურნალობის სასარგებლოდ; ღია კვლევა |
| EORTC 62024 (ხანგრძლივი დაკვირვება) | 2 წელი იმატინიბი და დაკვირვება; საშუალო და მაღალი რისკი, 908 პაციენტი | იმატინიბის წარუმატებლობის გარეშე 5-წლიანი გადარჩენა 87% და 83%; HR 0,87 (95,7% ნდობის ინტერვალი 0,65–1,15) | მნიშვნელოვანი განსხვავება არ არის; მაღალი რისკის ქვეჯგუფში ტენდენციაა, მაგრამ უმნიშვნელოა |
Z9001-ში ერთწლიანმა იმატინიბმა პლაცებოსთან შედარებით რეციდივი გადადო; SSG XVIII-ში 3 წელმა 1 წელთან შედარებით გააუმჯობესა როგორც რეციდივის გარეშე, ისე საერთო გადარჩენა. აბსოლუტური განსხვავება: 17,7 პუნქტი 5-წლიან რეციდივის გარეშე გადარჩენაში. EORTC 62024-ში ორწლიანმა იმატინიბმა დაკვირვებასთან შედარებით აშკარა სარგებელი ვერ აჩვენა; ამ კვლევაში საშუალო და მაღალი რისკი ერთად იყო, ხანგრძლივობაც 3 წელზე ნაკლები იყო, ამიტომ იგი SSG XVIII-ის მსგავს კითხვას არ პასუხობს.
SSG XVIII: 3 წელი და 1 წელი ადიუვანტური იმატინიბი მაღალი რისკის GIST-ში
პროცენტი. ფერადი სვეტები — 3-წლიანი მკურნალობა, ნაცრისფერი სვეტები — 1-წლიანი მკურნალობა (შედარების ჯგუფი).
ერთი კვლევის ჯგუფები; HR 0,46 რეციდივის გარეშე გადარჩენისთვის. ღია რანდომიზებული კვლევა, 400 პაციენტი. რაც მაღალია, მით უკეთესია.
EORTC 62024-ში 9,1 წლის მედიანური დაკვირვების შემდეგ 2-წლიან იმატინიბსა და დაკვირვებას შორის მნიშვნელოვანი განსხვავება არ აღმოჩნდა:
EORTC 62024: 2 წელი იმატინიბი და დაკვირვება საშუალო და მაღალი რისკის GIST-ში
პროცენტი, 5-წლიანი მნიშვნელობები. ფერადი სვეტები — იმატინიბი, ნაცრისფერი სვეტები — მხოლოდ დაკვირვება (შედარების ჯგუფი).
ერთი კვლევის ჯგუფები; 908 პაციენტი. HR 0,88 საერთო გადარჩენისთვის (95% ნდობის ინტერვალი 0,65–1,21). 10 წელზეც მნიშვნელობები ახლოს იყო (75% და 74%). რაც მაღალია, მით უკეთესია. სხვადასხვა კვლევას შორის შედარება არაპირდაპირია.
მაღალი რისკის ქვეჯგუფში (526 პაციენტი, ადგილობრივი პათომორფოლოგია) იმატინიბის წარუმატებლობის გარეშე 10-წლიანი გადარჩენა იყო 69% და 61%; ეს განსხვავება ტენდენციად შეფასდა, მაგრამ სტატისტიკურად უმნიშვნელო იყო. საშუალო და დაბალი რისკის პაციენტებში დამატებითი სარგებელი არ დაფიქსირდა. ESMO-ს გრძელვადიანი შედეგების მიმოხილვაშიც ხაზგასმულია, რომ ადიუვანტური იმატინიბი მაღალი რისკის პაციენტებს ურჩევენ.
რატომ არის მუტაციის ანალიზი რისკივით მნიშვნელოვანი?
GIST-ების უმეტესობას აქვს მუტაცია KIT (უფრო ხშირად მე-11 ეგზონი) ან PDGFRA გენში, იმატინიბი კი ამ მუტაციებით მხარდაჭერილ სიგნალს აჩერებს. მაგრამ ყველა მუტაცია ერთნაირად არ პასუხობს: PDGFRA D842V მუტაცია იმატინიბის მიმართ რეზისტენტულია, SDH-დეფიციტურ GIST-ებში კი იმატინიბის სარგებელი შეზღუდულია. ამიტომ მაღალი რისკის ჯგუფშიც კი ადიუვანტური იმატინიბის გადაწყვეტილებამდე რეკომენდებულია მუტაციის ანალიზი. მეთოდისთვის იხილეთ შემდეგი თაობის სექვენირება (NGS) და რატომ არის მნიშვნელოვანი მუტაციის ადგილმდებარეობა.
მუტაციის ანალიზის შედეგების ერთ რიცხვამდე დაყვანა რისკის ცხრილებივით შეუძლებელია; მუტაციის ტიპების მიხედვით დეტალური შედეგები ამ სტატიის ფარგლებს სცილდება. ჰკითხეთ თქვენს მკურნალ გუნდს, რას ნიშნავს თქვენს დასკვნაში მითითებული მუტაცია. ახალი პრეპარატებისადმი ხელმისაწვდომობისთვის იხილეთ FDA-ს მიერ დამტკიცებული ახალი ონკოლოგიური პრეპარატების თურქეთში ხელმისაწვდომობის რუკა და საჭიროების შემთხვევაში კლინიკური კვლევები.
საშუალო რისკი: რუხი ზონა
Fletcher-ის ცხრილის „საშუალო რისკის“ ჯგუფში შედის 5 სმ-ზე მცირე სიმსივნეები 6–10 მიტოზით ან 5–10 სმ სიმსივნეები მცირე რაოდენობის მიტოზით. ამ ჯგუფში გადაწყვეტილება ინდივიდუალურია: EORTC 62024-ში საშუალო და დაბალი რისკის პაციენტებში დამატებითი სარგებელი არ დაფიქსირდა, მოდიფიცირებული NIH კი ადიუვანტური მკურნალობის კანდიდატებს ერთ მაღალი რისკის ჯგუფში აერთიანებს. ლოკალიზაციამ (წვრილი ნაწლავი უფრო სარისკოა), რღვევამ ან ზღვართან ახლოს მიტოზების რაოდენობამ შეიძლება გადაწყვეტილება შეცვალოს; რთულ შემთხვევებში გონივრულია მეორე აზრის მიღება.
მიტოზების დათვლის შეზღუდვები
მიტოზებს სიმსივნის ყველაზე აქტიურ ზონაში („ცხელი წერტილი“) 5 მმ² ფართობზე ითვლიან; სხვადასხვა პათოლოგს, მიკროსკოპსა და ნიმუშის აღების მეთოდს შეიძლება განსხვავებული შედეგი მისცეს. რადგან ნემსით ბიოფსიაში ან კუჭის ბიოფსიაში სიმსივნე მთლიანად არ ჩანს, მიტოზების რაოდენობა საბოლოოდ მხოლოდ ოპერაციულ მასალაზე განისაზღვრება. თუ იმატინიბი ოპერაციამდე მიეცათ, მიტოზების რაოდენობა შეიძლება უფრო დაბალი იყოს, ამიტომ ასეთ ნიმუშებში რისკის ჯგუფი სიფრთხილით ინტერპრეტირდება. ზოგიერთ მცირე სერიაში პროლიფერაციის მარკერებიც, მაგალითად Ki-67, რისკის ჯგუფებს უკავშირდებოდა; თუმცა ისინი რისკის სტანდარტულ გამოთვლაში არ შედის.
როგორ წავიკითხოთ შედეგები?
ძლიერი მხარეები
- Fletcher, AFIP და კონტურული რუკები ერთსა და იმავე მიმართულებას უჩვენებს: რეციდივის რისკი იზრდება ზომასა და მიტოზების რაოდენობასთან ერთად; კუჭის გარეთ ლოკალიზაცია და რღვევა მას კიდევ უფრო ზრდის.
- მაღალი რისკის პაციენტებში ადიუვანტური იმატინიბისთვის არსებობს რანდომიზებული მტკიცებულებები (Z9001, SSG XVIII) და განსხვავება კლინიკურად დიდია: დაახლოებით 18 პუნქტი 5-წლიან რეციდივის გარეშე გადარჩენაში.
- კონტურული რუკები გაერთიანებული 2 560 პაციენტის სერიიდან არის მიღებული და 920 პაციენტის დამოუკიდებელ კოჰორტაში გადამოწმებულია.
- მიტოზების დათვლის ფართობის გავლენა რიცხვებით ცალკე კვლევამ აჩვენა (იტალია, 110 პათოლოგი, 100 შემთხვევა).
რას მივაქციოთ ყურადღება
- რისკის ცხრილები დაკვირვებითია: Fletcher-ისა და AFIP-ის ცხრილები რეტროსპექტული სერიებიდან არის მიღებული; ისინი ალბათობებს იძლევა და არა ზუსტ პროგნოზს.
- დათვლის მეთოდი მუდმივი არ არის: 50 HPF და 5 მმ² ერთსა და იმავე ფართობს არ მოიცავს; რისკის ჯგუფი დათვლის მეთოდის მიხედვით შეიძლება შეიცვალოს.
- სისტემებს შორის განსხვავებები: ერთი და იგივე პაციენტი სხვადასხვა სისტემაში განსხვავებულ ჯგუფებში შეიძლება მოხვდეს; Ulm-ის რეესტრში არც ერთი სისტემა სარწმუნოდ უკეთესი არ იყო.
- კვლევები შედარებადი არ არის: Z9001 (1 წელი, პლაცებო), SSG XVIII (3 წელი, 1 წელი) და EORTC 62024 (2 წელი, დაკვირვება) სხვადასხვა კითხვას პასუხობს; EORTC 62024-მა მნიშვნელოვანი სარგებელი ვერ აჩვენა.
- განსხვავება მუტაციის მიხედვით: მაღალი რისკის დროსაც კი სარგებელი არ არის მოსალოდნელი, თუ სიმსივნეს იმატინიბის მიმართ რეზისტენტული მუტაცია აქვს.
პრაქტიკული რჩევები პაციენტებისა და მათი ახლობლებისთვის
თუ თქვენს პათოლოგიურ დასკვნაში მითითებულია GIST და მიტოზების რაოდენობა, ეს ნაბიჯები შეიძლება დაგეხმაროთ:
- იპოვეთ დასკვნაში სიმსივნის ზომა, ლოკალიზაცია, მიტოზების რაოდენობა და ფართობი, რომელზეც დათვალეს (5 მმ² ან 50 HPF); თუ არ არის, პათოლოგს ჰკითხეთ.
- გაიგეთ, მითითებულია თუ არა ოპერაციის ოქმში სიმსივნის რღვევა და სუფთაა თუ არა ქირურგიული კიდე (R0).
- იკითხეთ, რომელი რისკის კლასიფიკაცია გამოიყენეს (Fletcher/NIH, AFIP, მოდიფიცირებული NIH); სხვადასხვა დასკვნაში შეიძლება განსხვავებული ეტიკეტები იყოს.
- თუ ადიუვანტური იმატინიბი გირჩევენ, მოითხოვეთ მუტაციის ანალიზის შედეგი და წერილობით განიხილეთ მკურნალობის ხანგრძლივობა და დაკვირვების გეგმა.
- იმატინიბის გვერდითი ეფექტების (შეშუპება, დიარეა, გულისრევა, სისუსტე) დროს ადრე მიმართეთ ექიმს: იხილეთ ჩვენი სტატიები სისუსტის, დიარეის და გვერდითი ეფექტების კვებით შემსუბუქების შესახებ; სასარგებლოა საკვებისა და მედიკამენტების ურთიერთქმედების გზამკვლევიც.
- დაკვირვებას ნუ გამოტოვებთ; ახალი მუცლის ტკივილის, შავი განავლის, სისხლდენის ან ანემიის ნიშნების დროს დაუყოვნებლივ მიმართეთ ექიმს.
- „თუ მიტოზების რაოდენობა დაბალია, რისკი არ არის.“ არა. დაბალი რაოდენობის დროსაც რეციდივის რისკი შეიძლება მნიშვნელოვანი იყოს, თუ სიმსივნე დიდია ან კუჭის გარეთ მდებარეობს; რისკი რამდენიმე მაჩვენებლისგან შედგება.
- „რისკის ჯგუფი ერთია და ცალსახა.“ არა. ერთი და იგივე სიმსივნე სხვადასხვა სისტემაში და დათვლის სხვადასხვა ფართობზე განსხვავებულ ჯგუფებში შეიძლება მოხვდეს.
- „იმატინიბი ყველა მაღალი რისკის პაციენტს ეხმარება.“ ყოველთვის არა. PDGFRA D842V და SDH-დეფიციტურ სიმსივნეებში სარგებელი მოსალოდნელი არ არის; გადაწყვეტილება მუტაციის ანალიზის გათვალისწინებით მიიღება.
- „რაც უფრო დიდხანს ვიღებ, მით უკეთესია.“ 3 წელი 1 წელზე უკეთესი აღმოჩნდა; თუმცა EORTC-ის 2-წლიანმა კვლევამ დაკვირვებასთან შედარებით უპირატესობა ვერ აჩვენა. ხანგრძლივობა და საჭიროება რისკის ჯგუფისა და მუტაციის მიხედვით გუნდთან ერთად განისაზღვრება.
- ვერ დავადასტურეთ, რომ თურქეთში განსაკუთრებით GIST-ისთვის ცალკე გაიდლაინი ან ანაზღაურების წესი არსებობს; მკურნალობას ჩვეულებრივ მულტიდისციპლინური საბჭო გეგმავს საერთაშორისო გაიდლაინებით, მაგალითად ESMO-თი.
- იმატინიბის რეგისტრაცია თურქეთში და SGK-ის ანაზღაურების პირობები GIST-ში ადიუვანტური გამოყენებისთვის ამ სტატიისთვის ვერ გადავამოწმეთ. ზოგადი წესებისთვის იხილეთ SGK-ის ონკოლოგიური პრეპარატების ანაზღაურების პირობები, ხოლო დაუფინანსებელი პრეპარატებისთვის — თურქეთში რეგისტრირებული, მაგრამ SGK-ის მიერ დაუფინანსებელი ონკოლოგიური პრეპარატები (SGK — თურქეთის სოციალური დაცვის ინსტიტუტი).
- KIT/PDGFRA მუტაციის ანალიზისა და NGS პანელების ხელმისაწვდომობა და ანაზღაურება ცენტრების მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს; ვერ გადავამოწმეთ, ჰკითხეთ მკურნალ გუნდს.
- მონაცემები თურქეთიდან: სტამბოლის Gaziosmanpasa Taksim სასწავლო-კვლევით საავადმყოფოს 27 GIST-ის სერიაში (Turk J Surg 2018) შემთხვევათა 62,9% კუჭში იყო; Fletcher-ით კლასიფიცირებული 24 შემთხვევიდან 7-ს ძალიან დაბალი, 8-ს დაბალი, 7-ს საშუალო და 2-ს მაღალი რისკი ჰქონდა. ავტორებმა აღნიშნეს, რომ ზომა, მიტოზები და Ki-67 უფრო მაღალი იყო საშუალო/მაღალი რისკისა და მეტასტაზირების დროს; რადგან სერია მცირეა, ეს მონაცემები აღწერითია.
ხშირად დასმული კითხვები
- რა არის Fletcher-ის რისკის კლასიფიკაცია GIST-ში?
- Fletcher-ის (NIH) კლასიფიკაცია GIST-ს სიმსივნის უდიდესი დიამეტრისა და 50 დიდ მხედველობის ველში მიტოზების რაოდენობის მიხედვით ყოფს ძალიან დაბალი, დაბალი, საშუალო და მაღალი რისკის ჯგუფებად. მაგალითად, 5 სმ-ზე დიდი სიმსივნე 5-ზე მეტი მიტოზით მაღალი რისკისაა. შემდგომი სისტემები ლოკალიზაციასა და სიმსივნის რღვევასაც ითვალისწინებს.
- მიტოზები 5 მმ²-ზე უნდა დაითვალოს თუ 50 HPF-ზე?
- დღეს 5 მმ²-ზე დათვლა არის მიღებული. მიკროსკოპის მხედველობის ველის მიხედვით 50 HPF შეიძლება 5 მმ²-ზე დიდ ფართობს მოიცავდეს; ამან შეიძლება მიტოზების რაოდენობა გაზარდოს და რისკის ჯგუფი შეცვალოს. იტალიურ კვლევაში, სადაც 100 შემთხვევას ხელახლა გადახედეს, ჯგუფის ცვლილება 10–41% შეადგინა.
- უნდა მიიღოს თუ არა ყველა GIST-ის პაციენტმა ოპერაციის შემდეგ იმატინიბი?
- არა. ადიუვანტური იმატინიბი რეციდივის მნიშვნელოვანი რისკის მქონე პაციენტებს ურჩევენ; ESMO-ს გაიდლაინი გადაწყვეტილებამდე მუტაციის ანალიზსაც გვირჩევს. დაბალი რისკის დროს ჩვეულებრივ დაკვირვება საკმარისია; EORTC 62024-ში საშუალო და დაბალი რისკის ჯგუფში დამატებითი სარგებელი არ დაფიქსირდა. იმატინიბის მიმართ რეზისტენტული მუტაციების, მაგალითად PDGFRA D842V-ის, დროს სარგებელი მოსალოდნელი არ არის.
- რამდენი წელი მიიღება ადიუვანტური იმატინიბი?
- მაღალი რისკის დროს რეკომენდებული ხანგრძლივობა 3 წელია: SSG XVIII-ში 3-წლიანმა მკურნალობამ 1-წლიანთან შედარებით 5-წლიანი რეციდივის გარეშე გადარჩენა 47,9%-დან 65,6%-მდე გაზარდა. EORTC 62024-ში 2-წლიანმა მკურნალობამ დაკვირვებას ვერ აჯობა. ხანგრძლივობა და საჭიროება რისკის ჯგუფისა და მუტაციის მიხედვით გუნდთან ერთად განისაზღვრება.
ტერმინთა ლექსიკონი
- GIST
- გასტროინტესტინალური სტრომული სიმსივნე; სარკომა, რომელიც საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის კედელში კაჟალის ინტერსტიციული უჯრედების მსგავსი უჯრედებიდან ვითარდება და ჩვეულებრივ KIT ან PDGFRA მუტაციას შეიცავს.
- მიტოზი
- უჯრედის გაყოფის მიკროსკოპით ხილული ფაზა; მათი რაოდენობა სიმსივნის ზრდის სიჩქარეს ასახავს.
- HPF (დიდი მხედველობის ველი)
- მიკროსკოპში დიდი გადიდებისას ხილული ფართობი; მისი რეალური ზომა მიკროსკოპზეა დამოკიდებული.
- 5 მმ²
- სტანდარტული ფართობი, რომელზეც მიტოზებს ითვლიან; მას 50 HPF-ს ამჯობინებენ, რადგან მიკროსკოპზე არ არის დამოკიდებული.
- Fletcher-ის (NIH) კლასიფიკაცია
- 2002 წლის კონსენსუსი, რომელიც რისკის ჯგუფებს სიმსივნის ზომითა და მიტოზების რაოდენობით განსაზღვრავს.
- AFIP-ის (Miettinen) კლასიფიკაცია
- კლასიფიკაცია, რომელიც ზომისა და მიტოზების გარდა ლოკალიზაციის მიხედვით პროგრესირების მაჩვენებლებსაც იძლევა.
- სიმსივნის რღვევა
- სიმსივნის კაფსულის გახევა ან შიგთავსის გადმოღვრა ოპერაციამდე ან ოპერაციის დროს; რეციდივის რისკს ზრდის.
- ადიუვანტური თერაპია
- სიმსივნის ამოღების შემდეგ დამატებითი მკურნალობა რეციდივის რისკის შესამცირებლად (GIST-ში — იმატინიბი).
- კონტურული რუკა
- გრაფიკი, რომელიც ზომასა და მიტოზებს უწყვეტ ცვლადებად მოდელირებს და რეციდივის ინდივიდუალურ ალბათობას იძლევა.
DROZDOGAN Academy-ის კომენტარი
პათოლოგის დასკვნაში სიტყვების „მიტოზი“ და „მაღალი რისკი“ დანახვა შეიძლება შემაშფოთებელი იყოს. სასარგებლოა იმის ცოდნა, რას ნიშნავს ეს რიცხვი, როგორ ითვლება და რომ იგი ერთპიროვნულად ყველაფერს არ წყვეტს.
⚡ რატომ არის მნიშვნელოვანი
მიტოზების რაოდენობა GIST-ში რეციდივის რისკის ერთ-ერთი ყველაზე ძლიერი და ადვილად გასაზომი მაჩვენებელია; თუმცა დათვლის მეთოდმა (50 HPF ან 5 მმ²) შეიძლება რისკის ჯგუფი შეცვალოს. ეს შეიძლება ნიშნავდეს არასწორ კლასიფიკაციას და უსაფუძვლო ადიუვანტურ მკურნალობას.
✅ ძლიერი მხარეები
მაღალი რისკის ჯგუფში ადიუვანტური იმატინიბის სასარგებლოდ არსებობს რანდომიზებული მტკიცებულებები; ხელმისაწვდომია დამოუკიდებელ კოჰორტებში გადამოწმებული რისკის მოდელები (კონტურული რუკები, მოდიფიცირებული NIH).
⚠️ შეზღუდვები
რისკის ცხრილები რეტროსპექტული სერიებიდან არის აღებული; კლასიფიკაციებს შორის განსხვავებები დიდია; EORTC 62024-მა მნიშვნელოვანი სარგებელი ვერ აჩვენა; მუტაციის მიხედვით ქვეჯგუფის მონაცემები ცოტაა; მიტოზების რაოდენობა დამკვირვებელსა და მიკროსკოპზეა დამოკიდებული.
🩺 პრაქტიკაში
დასკვნის მოსვლისას ჯერ დათვლის ფართობს (5 მმ²), ლოკალიზაციასა და რღვევას ვუყურებთ, შემდეგ მუტაციის ანალიზის შედეგს ველოდებით. ადიუვანტური იმატინიბის გადაწყვეტილებას ერთ ცხრილზე კი არა, რისკის ჯგუფის, მუტაციის, პაციენტის სურვილისა და პრეპარატის გვერდითი ეფექტების ერთობლივად აწონვით ვიღებთ. ოპერაციის შემდეგ სისხლის ანალიზით რეციდივის თვალყურის დევნების იდეისთვის იხილეთ ჩვენი სტატია ოპერაციის შემდგომი ctDNA ტესტის შესახებ; GIST-ში ეს სტანდარტი არ არის.
❓ ღია კითხვები
უნდა განსხვავდებოდეს თუ არა ადიუვანტური იმატინიბის იდეალური ხანგრძლივობა რისკისა და მუტაციის მიხედვით ცალკეულ ქვეჯგუფებში? როგორ შეიცვლებოდა რისკის ჯგუფები და კვლევის შედეგები, მიტოზები რომ 5 მმ²-ის სტანდარტით ხელახლა დათვლილიყო? შეიძლება თუ არა სისხლის ანალიზი (ctDNA) რეციდივის მონიტორინგის რუტინაში შევიდეს?
დასკვნა: მიტოზების რაოდენობა GIST-ში რისკის შეფასების ცენტრია; მაგრამ იგი სწორ ფართობზე უნდა დაითვალოს, ლოკალიზაციასა და რღვევასთან ერთად იქნას ინტერპრეტირებული და მუტაციის ანალიზით შეივსოს.
- ეს სტატია მომზადებულია 2026 წლის ნოემბერში.
- სტატია ეფუძნება წყაროების სიაში მოცემული პუბლიკაციების აბსტრაქტებსა და მეორეულ მიმოხილვებს; რადგან სრული ტექსტები მიუწვდომელი იყო, Z9001-ის, SSG XVIII-ისა და EORTC 62024-ის დეტალები აბსტრაქტებიდან და მეორეული წყაროებიდან არის აღებული.
- აბსოლუტური განსხვავება (17,7 პუნქტი), დაახლოებით 8-ჯერადი და 17-ჯერადი თანაფარდობები, 100-მდე დაანგარიშებული პროცენტები და სვეტების სიგანე ჩვენი გამოთვლებია. საშუალო რისკისთვის „რუხი ზონის“ ინტერპრეტაცია ჩვენია.
- AFIP-ის ცხრილი მეორეული პუბლიკაციიდან (gistsupport.org) არის აღებული; ცალკეული უჯრები ორიგინალ სტატიასთან უნდა გადამოწმდეს. Fletcher-ის ორიგინალ ცხრილში „5-ზე ნაკლები“ წაკითხულია როგორც „5 ან ნაკლები“. თურქეთთან დაკავშირებული ინფორმაცია (რეგისტრაცია, ანაზღაურება, მუტაციის ანალიზზე წვდომა) გამოქვეყნებამდე უნდა დადასტურდეს.
- გრაფიკებზე შედარებები ერთი კვლევის ჯგუფებს შორის ან პაციენტთა ერთი ნაკრების შიგნით არის ჩატარებული; სამი ადიუვანტური კვლევა და განსხვავებული კლასიფიკაციები პირდაპირ ვერ შედარდება. სქემები ტექსტის მიხედვით არის შედგენილი და ახალ მონაცემებს არ შეიცავს. Academy-ის კომენტარი ჩვენია.
- ეს სტატია სამედიცინო რჩევა არ არის; დიაგნოზისა და მკურნალობის საკითხებზე მიმართეთ თქვენს ექიმს.
წყაროები
- Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-465.
- Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006;23:70-83. AFIP table reproduced at gistsupport.org/about-gist/prognosis
- Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol 2008;39:1411-1419.
- Joensuu H, Vehtari A, Riihimaki J, et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol 2012;13:265-274. doi:10.1016/S1470-2045(11)70299-6
- Schmieder M, Henne-Bruns D, Mayer B, et al. Comparison of different risk classification systems in 558 patients with gastrointestinal stromal tumors after R0-resection. Front Pharmacol 2016;7:504. doi:10.3389/fphar.2016.00504
- Counting mitoses in gastrointestinal stromal tumours (GISTs): variable practices in the real-world setting and their clinical implications. Virchows Arch 2022;482:589-594. doi:10.1007/s00428-022-03454-w
- DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (ACOSOG Z9001). Lancet 2009;373:1097-1104.
- Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial (SSG XVIII). JAMA 2012;307:1265-1272; long-term update: JAMA Oncol 2020;6:1241-1246.
- EORTC 62024: imatinib mesylate or observation only after surgery for localized GIST (NCT00103168). clinicaltrials.gov/study/NCT00103168 ; long-term results summarised by ESMO
- Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33:20-33. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.005
- Gonullu D, Demiray O, Ilgun S, et al. Gastrointestinal stromal tumors: a clinical and histopathological presentation of 27 cases. Turk J Surg 2018;34:259-263. doi:10.5152/turkjsurg.2018.4019
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
