تعداد میتوز و طبقه‌بندی خطر در تومورهای استرومال دستگاه گوارش (GIST): معیارهای Fletcher
در این مقاله
اگر در گزارش پاتولوژی «GIST» و «تعداد میتوز» نوشته شده: خطر عود چگونه تعیین می‌شود؟
تومور استرومال دستگاه گوارش (GIST) نوعی سارکوم است که از سلول‌های ویژهٔ دیوارهٔ دستگاه گوارش، بیشتر در معده و روده باریک، پدید می‌آید. یکی از مهم‌ترین شاخص‌های خطر عود پس از جراحی، تعداد میتوزی است که پاتولوژیست می‌شمارد؛ این شاخص همراه با اندازهٔ تومور، محل آن و پارگی تومور، گروه خطر را می‌سازد. این مقاله توضیح می‌دهد جدول‌های Fletcher (NIH) و AFIP چگونه خوانده می‌شوند، چرا مهم است میتوزها در «50 میدان دید با بزرگ‌نمایی زیاد» شمرده شوند یا در «5 میلی‌متر مربع»، و تصمیم دربارهٔ ایماتینیب کمکی پس از جراحی بر چه شواهدی استوار است. برای زمینهٔ کلی می‌توانید مقاله‌های ما (به زبان ترکی) را دربارهٔ نشانه‌ها، مراحل و درمان سرطان معده و اصطلاحات گزارش‌های پاتولوژی ببینید. منبع اصلی: Joensuu et al., Lancet Oncol 2012 (doi:10.1016/S1470-2045(11)70299-6).
- یافته: در GIST پرخطر، 3 سال ایماتینیب کمکی در مقایسه با 1 سال، بقای بدون عود 5 ساله را از 47.9% به 65.6% رساند (HR 0.46)؛ یعنی از هر 100 بیمار حدود 18 نفر بیشتر طی 5 سال بدون عود ماندند.
- پایه: جدول‌های خطر (Fletcher 2002، AFIP 2006) از سری‌های مشاهده‌ای به دست آمده‌اند. برای ایماتینیب کمکی سه کارآزمایی تصادفی‌شده وجود دارد (Z9001، SSG XVIII، EORTC 62024)؛ نتیجه‌های آن‌ها یکسان نیست.
- احتیاط: میتوزها را می‌توان در «50 HPF» یا «5 میلی‌متر مربع» شمرد؛ در میکروسکوپ‌های با میدان دید پهن، 50 HPF سطح بزرگ‌تری را می‌پوشاند و می‌تواند گروه خطر را تغییر دهد. تعداد میتوز به‌تنهایی تصمیم نمی‌گیرد: اندازه، محل و پارگی با هم خوانده می‌شوند.
- در عمل: بپرسید میتوزها در چه سطحی (5 میلی‌متر مربع) شمرده شده‌اند و همچنین محل تومور و پارگی را. تصمیم دربارهٔ ایماتینیب کمکی را تیم چندتخصصی با توجه به گروه خطر و آزمون جهش می‌گیرد.
چرا تعداد میتوز این‌قدر مهم است؟
GIST از سلول‌هایی شبیه سلول‌های میان‌بافتی کاخال (Cajal) پدید می‌آید که حرکت روده را هماهنگ می‌کنند؛ در بیشتر موردها جهشی در ژن KIT یا PDGFRA وجود دارد. بیشتر در معده و سپس در روده باریک دیده می‌شود؛ در مری، روده بزرگ و راست‌روده نیز ممکن است. میتوز مرحلهٔ تقسیم سلول است که زیر میکروسکوپ دیده می‌شود؛ هرچه در سطح معینی میتوز بیشتری شمرده شود، تومور سریع‌تر رشد می‌کند.
در عمل، خطر با چهار شاخص با هم تعیین می‌شود: اندازهٔ تومور، تعداد میتوز، محل و پارگی تومور. حتی با اندازه و تعداد میتوز یکسان، تومورهای روده باریک بیش از تومورهای معده پیشرفت می‌کنند؛ پس تکیه بر یک عدد نادرست است. تومور اغلب در آندوسکوپی یا تصویربرداری به‌شکل برآمدگی دیوارهٔ معده یا روده دیده می‌شود (ظاهر تومورهای معده در آندوسکوپی)؛ نشانه‌ها می‌تواند خونریزی دستگاه گوارش و کم‌خونی باشد.
پرسش‌های اصلی این‌هاست: میتوزها در چه سطحی و چگونه شمرده شده‌اند، کدام طبقه‌بندی به کار رفته و در کدام گروه خطر ایماتینیب پس از جراحی سودمند است؟ چون طبقه‌بندی‌ها می‌توانند نتیجهٔ متفاوتی بدهند، یک بیمار ممکن است در گزارش‌های مختلف «برچسب خطر» متفاوتی بگیرد.
خیر؛ بیش از بیست سال است دربارهٔ آن بحث می‌شود. آنچه تغییر کرده، استانداردسازی سطح شمارش، افزودن محل و پارگی و آزمودن آن در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده است:
معیارهای Fletcher و تعداد میتوز چگونه خطر عود GIST را تعیین می‌کنند؟
معیارهای Fletcher (NIH) تومور GIST را بر پایهٔ اندازه و تعداد میتوز به گروه‌های خطر بسیار کم، کم، متوسط و زیاد تقسیم می‌کنند؛ با افزایش هر دو، احتمال عود بالا می‌رود. امروزه میتوزها در 5 میلی‌متر مربع شمرده می‌شوند و محل و پارگی هم لحاظ می‌شود. این‌ها احتمال‌اند، نه پیش‌بینی دقیق؛ دربارهٔ درمان کمکی، تیم همراه با آزمون جهش تصمیم می‌گیرد.
جدول‌های Fletcher (NIH) و AFIP چگونه خوانده می‌شوند؟
جدول گروه‌های خطر اجماع Fletcher/NIH سال 2002 را خلاصه می‌کند. در جدول اصلی تعداد میتوز در 50 میدان دید با بزرگ‌نمایی زیاد (HPF) آمده است؛ اندازه بزرگ‌ترین قطر تومور است.
| گروه خطر | اندازهٔ تومور | تعداد میتوز (در 50 HPF) |
|---|---|---|
| بسیار کم | کمتر از 2 سانتی‌متر | 5 یا کمتر* |
| کم | 2 تا 5 سانتی‌متر | 5 یا کمتر* |
| متوسط | کمتر از 5 سانتی‌متر | 6 تا 10 |
| متوسط | 5 تا 10 سانتی‌متر | 5 یا کمتر* |
| زیاد | بیش از 5 سانتی‌متر | بیش از 5 |
| زیاد | بیش از 10 سانتی‌متر | هر تعداد |
| زیاد | هر اندازه | بیش از 10 |
*در متن اصلی «کمتر از 5» نوشته شده است؛ AFIP و سامانه‌های بعدی آستانه را به‌صورت «5 یا کمتر» / «بیش از 5» به کار می‌برند. جدول‌های AFIP همین منطق را جداگانه برای هر محل به کار می‌برند. شکل زیر نشان می‌دهد گروه خطر از کدام چهار شاخص ساخته می‌شود.
شکل 1 · چهار شاخصی که گروه خطر را تعیین می‌کنند
طرح ساده‌شده؛ بدون مقیاس
تعداد میتوز و محل تومور ارزیابی خطر را چقدر تغییر می‌دهند؟
داده‌های AFIP: اندازهٔ یکسان، میتوز متفاوت
در جدول‌های AFIP (Miettinen و Lasota، 2006) تومورهای هم‌اندازه بسته به تعداد میتوز و محل، نرخ پیشرفت بسیار متفاوتی دارند. در تومورهای معده با اندازهٔ 2 تا 5 سانتی‌متر، پیشرفت در پیگیری طولانی با حداکثر 5 میتوز 1.9% و با بیش از 5 میتوز 16% بود؛ در ژژونوم/ایلئوم با همان اندازه، این نرخ‌ها 4.3% و 73% بودند. یعنی با افزایش تعداد میتوز، نرخ پیشرفت در تومورهای معده حدود 8 برابر و در تومورهای روده باریک حدود 17 برابر شد. «پیشرفت» سهم بیمارانی است که متاستاز یا از دست رفتن حیات ناشی از تومور در آن‌ها پدید آمده است.
پیشرفت در پیگیری طولانی در GIST با اندازهٔ 2 تا 5 سانتی‌متر (AFIP 2006)
درصد. ستون‌های روشن حداکثر 5 میتوز و ستون‌های تیره بیش از 5 میتوز (در 50 HPF) هستند.
سری ثبتی گذشته‌نگر؛ کمتر بهتر است. اندازهٔ زیرگروه‌ها از این خلاصه پیدا نیست؛ در گروه‌های کوچک درصدها می‌توانند ناپایدار باشند. جدول از یک منبع ثانویه گرفته شده است.
میتوزها چگونه شمرده می‌شوند؟ 50 HPF و 5 میلی‌متر مربع یکی نیست
در منابع قدیمی تعداد میتوز در «50 میدان دید با بزرگ‌نمایی زیاد» آمده و این سطح تقریباً 5 میلی‌متر مربع به شمار می‌رفت. چون میدان دید میکروسکوپ‌های امروزی پهن‌تر است، 50 HPF می‌تواند سطحی به‌مراتب بزرگ‌تر از 5 میلی‌متر مربع باشد. در یک پیمایش در ایتالیا، از 110 پاتولوژیست 64.5% میتوزها را در 50 HPF و 35.5% در 5 میلی‌متر مربع می‌شمردند. وقتی همان 100 مورد دوباره ارزیابی شد، در مقایسهٔ شمارش در 50 HPF با 5 میلی‌متر مربع، گروه خطر با شمارهٔ میدان 18 در 10%، با شمارهٔ 20 در 28% و با شمارهٔ 22 در 41% موردها تغییر کرد. تغییرها در گروه‌های بسیار کم، کم و متوسط بود؛ نویسندگان یادآوری می‌کنند که این می‌تواند به درمان کمکی بی‌مورد بینجامد.
آیا سطح شمارش گروه خطر را تغییر می‌دهد؟
پیمایش ایتالیا (2022)، 100 مورد؛ مقایسه با شمارش در 5 میلی‌متر مربع. مقدارها به درصد.
شمارش در 50 HPF · شمارهٔ میدان 18 (≈8 میلی‌متر مربع)
شمارش در 50 HPF · شمارهٔ میدان 20 (≈9.8 میلی‌متر مربع)
شمارش در 50 HPF · شمارهٔ میدان 22 (≈11.9 میلی‌متر مربع)
موردهایی که از پیش در بالاترین گروه‌اند نمی‌توانند تغییر کنند. سهم «تغییر نکرد» تا 100 محاسبه شده است. تعداد موردها کم است (100)؛ اندازهٔ سطح‌ها در منبع تقریبی است.
آیا طبقه‌بندی‌ها با هم هم‌خوانی دارند؟
پنج سامانهٔ طبقه‌بندی در 558 بیمار (برداشتن R0، معده و روده باریک) از ثبت GIST اولم مقایسه شد (Schmieder 2016). همه بیماران پرخطر را از کم‌خطرتر خوب جدا می‌کردند؛ اما بقای بدون عود 5 ساله در گروه «پرخطر» بسته به سامانه بین 56.1% و 74.6% بود. چون فاصله‌های اطمینان هم‌پوشانی داشتند، نویسندگان گزارش کردند هیچ سامانه‌ای به‌طور معنادار از دیگران بهتر نبود؛ گروه‌های پرخطر در درون خود نیز ناهمگن بودند.
بقای بدون عود 5 ساله در گروه «پرخطر» (Schmieder 2016)
درصد. هر ستون گروهی از همان 558 بیمار است که طبق سامانهٔ خودش «پرخطر» شمرده شده است.
مجموعهٔ بیماران یکسان، طبقه‌بندی‌های متفاوت؛ چون گروه‌ها از نظر اندازه فرق دارند، ستون‌ها به پرسش «کدام بهتر است» پاسخ نمی‌دهند. مقدارها برای کاربرد مهارکننده‌های تیروزین کیناز تعدیل شده‌اند. بیشتر بهتر است. ثبت یک مرکز.
در سری جمعیتی تلفیقی Joensuu و همکاران (2,560 بیمار، 10 سری، بدون درمان کمکی پس از جراحی) بقای بدون عود 15 ساله 59.9% بود و پس از 10 سال نخست، عودها کمتر می‌شد. عامل‌های نامساعد مستقل عبارت بودند از اندازهٔ بزرگ تومور، تعداد میتوز زیاد، محل غیر از معده، پارگی تومور و جنس مرد. توان تفکیک (AUC) برای بقای بدون عود 10 ساله 0.79 برای NIH، 0.78 برای NIH اصلاح‌شده، 0.82 برای AFIP و 0.88 برای نقشه‌های خطوط تراز بود که اندازه و میتوز را متغیر پیوسته می‌دانند.
توان تفکیک (AUC) برای بقای بدون عود 10 ساله (Joensuu 2012)
هرچه AUC به 1 نزدیک‌تر باشد توان تفکیک بیشتر است (0.5 سطح تصادف است). ستون تیره نقشه‌های خطوط تراز است.
2,560 بیمار تلفیق شده‌اند؛ AUC گزارش‌شده برای نقشه‌های خطوط تراز 0.88 (فاصلهٔ اطمینان 95%: 0.86 تا 0.90). AUC احتمال نیست، سنجه‌ای است از اینکه طبقه‌بندی تا چه اندازه بیماران دارای عود را از بدون عود جدا می‌کند. بیشتر بهتر است. اعتبارسنجی در یک گروه مستقل 920 نفره نیز انجام شد.
در نتیجه، NIH اصلاح‌شده بهترین طرح برای جدا کردن یک گروه پرخطر واحد دانسته شد که می‌توان در آن درمان کمکی را بررسی کرد، و نقشه‌های خطوط تراز برای برآورد فردی عود مناسب شمرده شدند. تعداد میتوز شاخص اصلی همهٔ این مدل‌هاست.
گروه خطر چگونه در درمان بازتاب می‌یابد؟
پایهٔ درمان GIST موضعی برداشتن کامل تومور (R0) است. بیمارانی که پس از جراحی خطر عود قابل‌توجهی دارند، ایماتینیب (روزی 400 میلی‌گرم) را به‌صورت کمکی دریافت می‌کنند؛ راهنمای ESMO–EURACAN–GENTURIS ادامهٔ آن را 3 سال و انجام آزمون جهش پیش از تصمیم را توصیه می‌کند. در خطر کم معمولاً پیگیری کافی است.
شکل 2 · مسیر رسیدن به تصمیم دربارهٔ ایماتینیب کمکی
طرح ساده‌شده؛ تصمیم برای هر بیمار با تیم گرفته می‌شود
جراحی: چرا سالم ماندن تومور مهم است؟
هدف جراحی برداشتن تومور با کپسول دست‌نخورده و لبه‌های پاک است. پارگی تومور (پاره شدن یا ریختن محتوا به حفرهٔ شکم) عاملی مستقل است که خطر عود را به‌روشنی بالا می‌برد و در محاسبهٔ خطر وارد می‌شود؛ از این رو گزارش جراحی باید بگوید پارگی بوده است یا نه. چون درگیری گره‌های لنفاوی در GIST نادر است، برداشتن معمول گره‌های لنفاوی معمولاً لازم نیست. برای ارزیابی گسترش، گاهی از PET-CT استفاده می‌شود؛ کبد یکی از شایع‌ترین جاهای متاستاز است (تومورهای کبد). برای بیماری پیشرفته به مرحلهٔ 4 و متاستاز و برای تفاوت با آدنوکارسینوم در محل راست‌روده به سرطان روده بزرگ و راست‌روده نگاه کنید.
ایماتینیب کمکی: سه کارآزمایی تصادفی‌شده
سه کارآزمایی بزرگ ایماتینیب پس از جراحی، گروه‌های بیمار و مقایسه‌های متفاوتی دارند؛ پس گذاشتن مستقیم نتیجه‌هایشان کنار هم درست نیست.
| کارآزمایی | مقایسه و بیماران | نتیجه | توضیح |
|---|---|---|---|
| ACOSOG Z9001 (2009) | 1 سال ایماتینیب در برابر دارونما؛ تومور حداقل 3 سانتی‌متر، حدود 700 بیمار | بقای بدون عود 1 ساله 98% در برابر 83%؛ HR 0.35 (فاصلهٔ اطمینان 95%: 0.22 تا 0.53) | عود را در پیگیری کوتاه به تأخیر انداخت؛ سود بلندمدت در کارآزمایی‌های بعدی بررسی شد |
| SSG XVIII (2012؛ به‌روزرسانی 2020) | 3 سال در برابر 1 سال ایماتینیب؛ خطر زیاد، 400 بیمار | بقای بدون عود 5 ساله 65.6% در برابر 47.9% (HR 0.46)؛ بقای کلی 10 ساله 79.0% در برابر 65.3% (HR 0.55) | به سود درمان طولانی‌تر در خطر زیاد؛ کارآزمایی باز |
| EORTC 62024 (پیگیری بلندمدت) | 2 سال ایماتینیب در برابر مشاهده؛ خطر متوسط و زیاد، 908 بیمار | بقای بدون شکست ایماتینیب 5 ساله 87% در برابر 83%؛ HR 0.87 (فاصلهٔ اطمینان 95.7%: 0.65 تا 1.15) | تفاوت معنادار نیست؛ در زیرگروه پرخطر گرایشی دیده شد اما معنادار نبود |
در Z9001 یک سال ایماتینیب نسبت به دارونما عود را به تأخیر انداخت؛ در SSG XVIII، 3 سال در مقایسه با 1 سال هم بقای بدون عود و هم بقای کلی را بهتر کرد. تفاوت مطلق: 17.7 واحد در بقای بدون عود 5 ساله. در EORTC 62024، دو سال ایماتینیب در برابر مشاهده سود روشنی نشان نداد؛ این کارآزمایی بیماران با خطر متوسط و زیاد را با هم وارد کرد و مدت درمانش از 3 سال کمتر بود، پس به همان پرسش SSG XVIII پاسخ نمی‌دهد.
ایماتینیب کمکی 3 سال در برابر 1 سال در GIST پرخطر (SSG XVIII)
درصد. ستون‌های رنگی درمان 3 ساله و ستون‌های خاکستری درمان 1 ساله (گروه مقایسه) هستند.
گروه‌های یک کارآزمایی؛ HR 0.46 برای بقای بدون عود. کارآزمایی تصادفی‌شدهٔ باز، 400 بیمار. بیشتر بهتر است.
در EORTC 62024 پس از میانهٔ پیگیری 9.1 سال، میان 2 سال ایماتینیب و مشاهده تفاوت معناداری دیده نشد:
ایماتینیب 2 ساله در برابر مشاهده در GIST با خطر متوسط و زیاد (EORTC 62024)
درصد، مقدارهای 5 ساله. ستون‌های رنگی ایماتینیب و ستون‌های خاکستری فقط مشاهده (گروه مقایسه) هستند.
گروه‌های یک کارآزمایی؛ 908 بیمار. HR 0.88 برای بقای کلی (فاصلهٔ اطمینان 95%: 0.65 تا 1.21). در 10 سال نیز مقدارها نزدیک بودند (75% و 74%). بیشتر بهتر است. مقایسه میان کارآزمایی‌های مختلف غیرمستقیم است.
در زیرگروه پرخطر (526 بیمار، پاتومورفولوژی محلی) بقای بدون شکست ایماتینیب 10 ساله 69% در برابر 61% بود؛ این تفاوت گرایش دانسته شد اما از نظر آماری معنادار نبود. در بیماران با خطر متوسط و کم سود اضافه‌ای دیده نشد. در مرور ESMO دربارهٔ نتیجه‌های بلندمدت نیز تأکید شده که ایماتینیب کمکی برای بیماران پرخطر توصیه می‌شود.
چرا آزمون جهش به اندازهٔ خطر مهم است؟
در بیشتر GIST ها جهشی در ژن KIT (بیشتر اگزون 11) یا PDGFRA وجود دارد و ایماتینیب سیگنالی را که این جهش‌ها نگه می‌دارند خاموش می‌کند. اما همهٔ جهش‌ها پاسخ یکسان ندارند: جهش PDGFRA D842V به ایماتینیب مقاوم است و در GIST دچار کمبود SDH سود ایماتینیب محدود است. از این رو حتی در گروه پرخطر، پیش از تصمیم دربارهٔ ایماتینیب کمکی آزمون جهش توصیه می‌شود. برای روش به توالی‌یابی نسل جدید (NGS) و اهمیت محل جهش نگاه کنید.
نتیجهٔ آزمون جهش را مانند جدول‌های خطر نمی‌توان به یک عدد کاهش داد؛ نتیجه‌های تفصیلی بر حسب نوع جهش از دامنهٔ این مقاله بیرون است. از تیم درمانی خود بپرسید جهش نوشته‌شده در گزارشتان چه معنایی دارد. برای دسترسی به داروهای جدید به نقشهٔ دسترسی در ترکیه به داروهای جدید سرطان مورد تأیید FDA و در صورت نیاز به کارآزمایی‌های بالینی نگاه کنید.
خطر متوسط: منطقهٔ خاکستری
گروه «خطر متوسط» در جدول Fletcher شامل تومورهای کوچک‌تر از 5 سانتی‌متر با 6 تا 10 میتوز یا تومورهای 5 تا 10 سانتی‌متر با میتوز کم است. در این گروه تصمیم فردی است: در EORTC 62024 در بیماران با خطر متوسط و کم سود اضافه‌ای دیده نشد، در حالی که NIH اصلاح‌شده نامزدهای درمان کمکی را در یک گروه پرخطر گرد می‌آورد. محل تومور (روده باریک خطرناک‌تر است)، پارگی یا تعداد میتوز در نزدیکی آستانه می‌تواند تصمیم را تغییر دهد؛ در موردهای دشوار گرفتن نظر دوم معقول است.
محدودیت‌های شمارش میتوز
میتوزها در فعال‌ترین ناحیهٔ تومور («نقطهٔ داغ») در سطح 5 میلی‌متر مربع شمرده می‌شوند؛ پاتولوژیست‌ها، میکروسکوپ‌ها و روش‌های نمونه‌برداری متفاوت می‌توانند نتیجهٔ متفاوتی بدهند. چون در بیوپسی سوزنی یا بیوپسی معده کل تومور دیده نمی‌شود، تعداد میتوز در نهایت فقط در نمونهٔ جراحی تعیین می‌شود. اگر ایماتینیب پیش از جراحی داده شده باشد، تعداد میتوز ممکن است کمتر باشد؛ از این رو گروه خطر در چنین نمونه‌هایی با احتیاط تفسیر می‌شود. در برخی سری‌های کوچک، شاخص‌های تکثیر مانند Ki-67 نیز با گروه‌های خطر همراه بوده است؛ اما در محاسبهٔ استاندارد خطر وارد نمی‌شوند.
نتیجه‌ها را چگونه بخوانیم؟
نقاط قوت
- Fletcher، AFIP و نقشه‌های خطوط تراز در یک جهت‌اند: خطر عود با اندازه و تعداد میتوز بالا می‌رود؛ محل غیر از معده و پارگی آن را باز هم بیشتر می‌کنند.
- برای ایماتینیب کمکی در بیماران پرخطر شواهد تصادفی‌شده وجود دارد (Z9001، SSG XVIII) و تفاوت از نظر بالینی بزرگ است: حدود 18 واحد در بقای بدون عود 5 ساله.
- نقشه‌های خطوط تراز از سری تلفیقی 2,560 بیمار به دست آمده و در یک گروه مستقل 920 نفره آزموده شده است.
- اثر سطح شمارش میتوز با عدد در پژوهشی جداگانه نشان داده شده است (ایتالیا، 110 پاتولوژیست، 100 مورد).
به چه چیزهایی باید توجه کرد
- جدول‌های خطر مشاهده‌ای‌اند: جدول‌های Fletcher و AFIP از سری‌های گذشته‌نگر به دست آمده‌اند؛ احتمال می‌دهند، نه پیش‌بینی دقیق.
- روش شمارش ثابت نیست: 50 HPF و 5 میلی‌متر مربع یک سطح را نمی‌پوشانند؛ گروه خطر بسته به روش شمارش می‌تواند تغییر کند.
- تفاوت سامانه‌ها: یک بیمار ممکن است در سامانه‌های مختلف در گروه‌های متفاوتی بیفتد؛ در ثبت اولم هیچ سامانه‌ای به‌طور معنادار بهتر نبود.
- کارآزمایی‌ها قابل مقایسه نیستند: Z9001 (1 سال، دارونما)، SSG XVIII (3 سال در برابر 1 سال) و EORTC 62024 (2 سال، مشاهده) به پرسش‌های متفاوتی پاسخ می‌دهند؛ EORTC 62024 سود معناداری نشان نداد.
- تفاوت بر پایهٔ جهش: حتی در خطر زیاد، اگر تومور جهش مقاوم به ایماتینیب داشته باشد سودی انتظار نمی‌رود.
توصیه‌های عملی برای بیماران و نزدیکانشان
اگر در گزارش پاتولوژی شما GIST و تعداد میتوز نوشته شده، این گام‌ها می‌تواند کمک کند:
- در گزارش، اندازهٔ تومور، محل، تعداد میتوز و سطحی را که در آن شمرده شده (5 میلی‌متر مربع یا 50 HPF) پیدا کنید؛ اگر نیست، از پاتولوژیست بپرسید.
- بپرسید در گزارش جراحی پارگی تومور ذکر شده است یا نه و لبهٔ جراحی پاک (R0) است یا نه.
- بپرسید کدام طبقه‌بندی خطر به کار رفته (Fletcher/NIH، AFIP، NIH اصلاح‌شده)؛ در گزارش‌های مختلف ممکن است برچسب‌ها متفاوت باشد.
- اگر ایماتینیب کمکی توصیه شده، نتیجهٔ آزمون جهش را بخواهید و مدت درمان و برنامهٔ پیگیری را به‌صورت مکتوب بررسی کنید.
- در عوارض ایماتینیب (ورم، اسهال، تهوع، ضعف) زود مراجعه کنید: مقاله‌های ما دربارهٔ ضعف، اسهال و کاهش عوارض با تغذیه را ببینید؛ راهنمای اثر متقابل غذا و دارو نیز سودمند است.
- پیگیری را از دست ندهید؛ در درد تازهٔ شکم، مدفوع سیاه، خونریزی یا نشانه‌های کم‌خونی فوراً به پزشک مراجعه کنید.
- «اگر تعداد میتوز کم است، خطری وجود ندارد.» خیر. حتی با تعداد کم، اگر تومور بزرگ باشد یا در جایی غیر از معده قرار داشته باشد، خطر عود می‌تواند چشمگیر باشد؛ خطر از چند شاخص ساخته می‌شود.
- «گروه خطر یکی است و بی‌ابهام.» خیر. یک تومور ممکن است در سامانه‌های مختلف و با سطح‌های شمارش متفاوت در گروه‌های متفاوتی قرار گیرد.
- «ایماتینیب برای هر بیمار پرخطر سودمند است.» نه همیشه. در جهش PDGFRA D842V و تومورهای دچار کمبود SDH سودی انتظار نمی‌رود؛ تصمیم با در نظر گرفتن آزمون جهش گرفته می‌شود.
- «هرچه طولانی‌تر مصرف کنم بهتر است.» 3 سال از 1 سال بهتر بود؛ اما کارآزمایی 2 ساله EORTC برتری بر مشاهده نشان نداد. مدت و ضرورت درمان بر پایهٔ گروه خطر و جهش با تیم تعیین می‌شود.
- نتوانستیم تأیید کنیم که در ترکیه راهنما یا قاعدهٔ بازپرداخت جداگانه‌ای ویژهٔ GIST وجود دارد؛ درمان معمولاً در شورای چندتخصصی بر پایهٔ راهنماهای بین‌المللی مانند ESMO برنامه‌ریزی می‌شود.
- ثبت دارویی ایماتینیب در ترکیه و شرایط بازپرداخت SGK برای کاربرد کمکی آن در GIST را برای این مقاله نتوانستیم بررسی کنیم. برای قاعده‌های کلی به شرایط بازپرداخت داروهای سرطان توسط SGK و برای داروهای بازپرداخت‌نشده به داروهای سرطان مجاز در ترکیه که SGK بازپرداخت نمی‌کند نگاه کنید (SGK نهاد تأمین اجتماعی ترکیه است).
- دسترسی و بازپرداخت آزمون جهش KIT/PDGFRA و پنل‌های NGS ممکن است میان مرکزها فرق کند؛ نتوانستیم بررسی کنیم، از تیم درمانی بپرسید.
- داده‌ای از ترکیه: در سری 27 مورد GIST از بیمارستان آموزشی و پژوهشی Gaziosmanpasa Taksim استانبول (Turk J Surg 2018)، 62.9% موردها در معده بودند؛ از 24 موردی که با Fletcher طبقه‌بندی شد، 7 مورد خطر بسیار کم، 8 کم، 7 متوسط و 2 زیاد داشتند. نویسندگان گزارش کردند اندازه، میتوز و Ki-67 در خطر متوسط/زیاد و در حضور متاستاز بیشتر بود؛ چون سری کوچک است، این داده‌ها توصیفی‌اند.
پرسش‌های پرتکرار
- طبقه‌بندی خطر Fletcher در GIST چیست؟
- طبقه‌بندی Fletcher (NIH) تومور GIST را بر پایهٔ بزرگ‌ترین قطر تومور و تعداد میتوز در 50 میدان دید با بزرگ‌نمایی زیاد به گروه‌های خطر بسیار کم، کم، متوسط و زیاد تقسیم می‌کند. برای نمونه، تومور بزرگ‌تر از 5 سانتی‌متر با بیش از 5 میتوز پرخطر است. سامانه‌های بعدی محل و پارگی تومور را هم در نظر می‌گیرند.
- میتوزها را در 5 میلی‌متر مربع بشماریم یا در 50 HPF؟
- امروزه شمارش در 5 میلی‌متر مربع پذیرفته است. بسته به میدان دید میکروسکوپ، 50 HPF می‌تواند سطحی بزرگ‌تر از 5 میلی‌متر مربع را بپوشاند؛ این می‌تواند تعداد میتوز را بالا ببرد و گروه خطر را تغییر دهد. در پژوهش ایتالیایی که 100 مورد را دوباره ارزیابی کرد، تغییر گروه بین 10 تا 41% بود.
- آیا هر بیمار GIST پس از جراحی باید ایماتینیب بگیرد؟
- خیر. ایماتینیب کمکی برای بیمارانی با خطر عود قابل‌توجه توصیه می‌شود؛ راهنمای ESMO پیش از تصمیم، آزمون جهش را هم می‌خواهد. در خطر کم معمولاً پیگیری کافی است؛ در EORTC 62024 در گروه خطر متوسط و کم سود اضافه‌ای دیده نشد. در جهش‌های مقاوم به ایماتینیب مانند PDGFRA D842V سودی انتظار نمی‌رود.
- ایماتینیب کمکی چند سال مصرف می‌شود؟
- در خطر زیاد، مدت توصیه‌شده 3 سال است: در SSG XVIII درمان 3 ساله در مقایسه با 1 ساله، بقای بدون عود 5 ساله را از 47.9% به 65.6% رساند. در EORTC 62024 درمان 2 ساله از مشاهده بهتر نبود. مدت و ضرورت درمان بر پایهٔ گروه خطر و جهش با تیم تعیین می‌شود.
واژه‌نامه
- GIST
- تومور استرومال دستگاه گوارش؛ سارکومی از سلول‌های شبیه سلول‌های میان‌بافتی کاخال در دیوارهٔ دستگاه گوارش که معمولاً جهش KIT یا PDGFRA دارد.
- میتوز
- مرحلهٔ تقسیم سلول که زیر میکروسکوپ دیده می‌شود؛ تعداد آن سرعت رشد تومور را نشان می‌دهد.
- HPF (میدان دید با بزرگ‌نمایی زیاد)
- سطحی که زیر میکروسکوپ با بزرگ‌نمایی زیاد دیده می‌شود؛ اندازهٔ واقعی آن به میکروسکوپ بستگی دارد.
- 5 میلی‌متر مربع
- سطح استانداردی که میتوزها در آن شمرده می‌شوند؛ چون به میکروسکوپ بستگی ندارد بر 50 HPF ترجیح داده می‌شود.
- طبقه‌بندی Fletcher (NIH)
- اجماع سال 2002 که گروه‌های خطر را با اندازهٔ تومور و تعداد میتوز تعریف می‌کند.
- طبقه‌بندی AFIP (Miettinen)
- طبقه‌بندی‌ای که افزون بر اندازه و میتوز، نرخ پیشرفت را بر حسب محل تومور نیز می‌دهد.
- پارگی تومور
- پاره شدن کپسول تومور یا ریختن محتوای آن پیش از جراحی یا در حین آن؛ خطر عود را بالا می‌برد.
- درمان کمکی
- درمان افزوده پس از برداشتن تومور برای کاهش خطر عود (در GIST، ایماتینیب).
- نقشهٔ خطوط تراز
- نموداری که اندازه و میتوز را متغیر پیوسته می‌داند و احتمال فردی عود را می‌دهد.
یادداشت DROZDOGAN Academy
دیدن واژه‌های «میتوز» و «پرخطر» در گزارش پاتولوژی می‌تواند ترسناک باشد. دانستن اینکه این عدد چه معنایی دارد، چگونه شمرده می‌شود و به‌تنهایی همه‌چیز را تعیین نمی‌کند، مفید است.
⚡ چرا مهم است
تعداد میتوز یکی از قوی‌ترین و ساده‌ترین شاخص‌های سنجیدنی خطر عود در GIST است؛ اما روش شمارش (50 HPF یا 5 میلی‌متر مربع) می‌تواند گروه خطر را تغییر دهد. این می‌تواند به معنای طبقه‌بندی نادرست و درمان کمکی بی‌مورد باشد.
✅ نقاط قوت
شواهد تصادفی‌شده به سود ایماتینیب کمکی در گروه پرخطر وجود دارد؛ مدل‌های خطری که در گروه‌های مستقل آزموده شده‌اند در دسترس‌اند (نقشه‌های خطوط تراز، NIH اصلاح‌شده).
⚠️ محدودیت‌ها
جدول‌های خطر از سری‌های گذشته‌نگر گرفته شده‌اند؛ تفاوت میان طبقه‌بندی‌ها زیاد است؛ EORTC 62024 سود معناداری نشان نداد؛ داده‌های زیرگروه بر پایهٔ جهش اندک است؛ تعداد میتوز به مشاهده‌گر و میکروسکوپ بستگی دارد.
🩺 در عمل
وقتی گزارش می‌رسد، نخست به سطح شمارش (5 میلی‌متر مربع)، محل و پارگی نگاه می‌کنیم و سپس منتظر نتیجهٔ آزمون جهش می‌مانیم. تصمیم دربارهٔ ایماتینیب کمکی را بر پایهٔ یک جدول نمی‌گیریم، بلکه گروه خطر، جهش، ترجیح بیمار و عوارض دارو را با هم می‌سنجیم. برای ایدهٔ پیگیری عود با آزمایش خون پس از جراحی، مقاله‌مان دربارهٔ آزمون ctDNA پس از جراحی را ببینید؛ در GIST این استاندارد نیست.
❓ پرسش‌های باز
آیا مدت آرمانی ایماتینیب کمکی باید در زیرگروه‌های جداگانه بر پایهٔ خطر و جهش فرق کند؟ اگر میتوزها بر پایهٔ استاندارد 5 میلی‌متر مربع دوباره شمرده می‌شدند، گروه‌های خطر و نتیجهٔ پژوهش‌ها چگونه تغییر می‌کرد؟ آیا آزمایش خون (ctDNA) می‌تواند وارد روال پیگیری عود شود؟
جمع‌بندی: تعداد میتوز مرکز ارزیابی خطر در GIST است؛ اما باید در سطح درست شمرده شود، همراه با محل و پارگی تفسیر شود و با آزمون جهش تکمیل گردد.
- این مقاله در نوامبر 2026 تهیه شده است.
- مقاله بر چکیدهٔ نشریه‌های فهرست منابع و مرورهای ثانویه استوار است؛ چون متن کامل در دسترس نبود، جزئیات Z9001، SSG XVIII و EORTC 62024 از چکیده‌ها و منابع ثانویه گرفته شده است.
- تفاوت مطلق (17.7 واحد)، نسبت‌های تقریباً 8 و 17 برابر، درصدهای تکمیل‌شده تا 100 و پهنای ستون‌ها محاسبهٔ خود ماست. تفسیر «منطقهٔ خاکستری» برای خطر متوسط نیز از ماست.
- جدول AFIP از یک منبع ثانویه (gistsupport.org) گرفته شده است؛ سلول‌ها باید با مقالهٔ اصلی تطبیق داده شوند. عبارت «کمتر از 5» در جدول اصلی Fletcher «5 یا کمتر» خوانده شده است. اطلاعات مربوط به ترکیه (ثبت دارویی، بازپرداخت، دسترسی به آزمون جهش) پیش از انتشار باید تأیید شود.
- مقایسه‌های نمودارها میان گروه‌های یک کارآزمایی یا درون یک مجموعهٔ بیمار انجام شده است؛ سه کارآزمایی کمکی و طبقه‌بندی‌های مختلف را نمی‌توان مستقیم مقایسه کرد. طرح‌ها بر پایهٔ متن ساخته شده و داده‌ای تازه ندارند. یادداشت Academy از خود ماست.
- این مقاله توصیهٔ پزشکی نیست؛ برای تشخیص و درمان به پزشک خود مراجعه کنید.
منابع
- Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-465.
- Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006;23:70-83. AFIP table reproduced at gistsupport.org/about-gist/prognosis
- Joensuu H. Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor. Hum Pathol 2008;39:1411-1419.
- Joensuu H, Vehtari A, Riihimaki J, et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol 2012;13:265-274. doi:10.1016/S1470-2045(11)70299-6
- Schmieder M, Henne-Bruns D, Mayer B, et al. Comparison of different risk classification systems in 558 patients with gastrointestinal stromal tumors after R0-resection. Front Pharmacol 2016;7:504. doi:10.3389/fphar.2016.00504
- Counting mitoses in gastrointestinal stromal tumours (GISTs): variable practices in the real-world setting and their clinical implications. Virchows Arch 2022;482:589-594. doi:10.1007/s00428-022-03454-w
- DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (ACOSOG Z9001). Lancet 2009;373:1097-1104.
- Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial (SSG XVIII). JAMA 2012;307:1265-1272; long-term update: JAMA Oncol 2020;6:1241-1246.
- EORTC 62024: imatinib mesylate or observation only after surgery for localized GIST (NCT00103168). clinicaltrials.gov/study/NCT00103168 ; long-term results summarised by ESMO
- Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022;33:20-33. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.005
- Gonullu D, Demiray O, Ilgun S, et al. Gastrointestinal stromal tumors: a clinical and histopathological presentation of 27 cases. Turk J Surg 2018;34:259-263. doi:10.5152/turkjsurg.2018.4019
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
