اثربخشی چشمگیر لنواتینیب به‌اضافه پمبرولیزوماب برای سرطان تیروئید آناپلاستیک

سرطان تیروئید آناپلاستیک، با وجود آنکه حدود %2 همه سرطان‌های تیروئید را تشکیل می‌دهد، مسئول %50 مرگ‌های ناشی از سرطان تیروئید است.

برای بیماران سرطان تیروئید آناپلاستیک متاستاتیک، مرحله 4، که پیش‌آگهی نامطلوب دارند و پس از شیمی‌درمانی دچار پیشرفت شده‌اند، ترکیبی تازه از داروهای غیرشیمی‌درمانی امیدبخش است.

ترکیب مهارکننده چندکینازی لنواتینیب با ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب در یک پژوهش بالینی کوچک، پاسخ‌های بادوام و نرخ‌های بقای دلگرم‌کننده نشان داد.

نویسندگان هنگام ارائه یافته‌ها در نشست سالانه شماره 90 انجمن تیروئید آمریکا (ATA) گفتند: "نتایج ما در بیماران سرطان تیروئید آناپلاستیک نشان می‌دهد ترکیب لنواتینیب و پمبرولیزوماب ایمن و مؤثر است و نرخ پاسخ بالا، از جمله فروکش‌های طولانی‌مدت، ایجاد می‌کند".

برخی بیماران سرطان تیروئید آناپلاستیک در این پژوهش بالینی که موضوع نوشته ماست، پاسخی بسیار چشمگیر با اثر طولانی داشتند و برخی پاسخ کامل گرفتند... به همین دلیل، مطالعه واقعاً دلگرم‌کننده است.

در سال‌های اخیر علاقه به ترکیب لنواتینیب و پمبرولیزوماب بسیار زیاد بوده است. لنواتینیب ممکن است تومور را ایمنی‌زاتر کند و شناسایی سلول‌های سرطانی را برای دستگاه ایمنی فعال‌شده با ایمنی‌درمانی آسان‌تر سازد. این ترکیب نخست در سال 2019 برای سرطان پیشرفته آندومتر یا رحم تأیید FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا، را گرفت. سپس در سال 2021 برای سرطان پیشرفته سلول کلیوی به‌عنوان درمان خط اول تأیید FDA گرفت.

مطالعه‌ای که ممکن است سرنوشت سرطانی تهاجمی و نادر را تغییر دهد

در سرطان تیروئید آناپلاستیک، حتی با درمان هم‌زمان یا متوالی جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی، میانه بقای کلی فقط 3 تا 5 ماه است.

در سال‌های اخیر، با داروهای هوشمند هدفمند پیشرفت حاصل شده است. در تومورهای تیروئید آناپلاستیک دارای جهش BRAF V600E، در حدود %25 بیماران دارای این تومورها، با ترکیب مهارکننده‌های BRAF/MEK نرخ پاسخ بالا مشاهده شده است.

اما در %75 باقی‌مانده بیماران سرطان تیروئید آناپلاستیک که جهش شناخته‌شده‌ای ندارند، نرخ پاسخ به هر درمان دارویی پایین و حدود %10-20 است.

ATLEP نام مطالعه فاز II است که در آن همه 26 بیمار سرطان تیروئید آناپلاستیک، بیماری مرحله IVB داشتند و عمدتاً پیش‌تر شیمی‌درمانی/پرتودرمانی و جراحی شده بودند؛ اما هیچ‌یک دارای جهش BRAF V600E نبودند.

بیماران تا 2 سال لنواتینیب را با شروع روزانه 20 mg و پمبرولیزوماب را هر 3 هفته یک‌بار به‌صورت وریدی با مقدار 200 mg دریافت کردند.

• نرخ پاسخ کلی %38.5 بود و از 26 بیمار، 10 نفر پاسخ نسبی داشتند.
• در ماه 3، نرخ بیماری پایدار %57,6، یعنی از 26 بیمار 15 نفر، بود و فقط در %3,8 بیماران پیشرفت بیماری دیده شد.
• در تحلیل میانی دیگری برای پیگیری 2 ساله نخستین 16 بیمار سرطان تیروئید آناپلاستیک، بهترین نرخ پاسخ کلی بسیار بالای %68.8 مشاهده شد و از 16 بیمار، 11 نفر پاسخ نسبی داشتند.

نرخ پاسخ و بقای بدون پیشرفت بالاتر از دیگر درمان‌ها

این نرخ‌های پاسخ در سرطان تیروئید آناپلاستیک، به‌طور چشمگیر بالاتر از موارد مشاهده‌شده با دیگر درمان‌ها هستند.

در پیگیری 2 ساله، بهترین نرخ پاسخ کلی به درمان‌های سیستمیک دیگر مانند دوکسوروبیسین به‌تنهایی یا کربوپلاتین/تاکسول، %10 تا %25 است؛ بسیار کمتر از %68 که با ترکیب لنواتینیب/پمبرولیزوماب دیدیم.

در پیگیری تا 2 سالِ 16 بیمار، میانه بقای بدون پیشرفت بیماری 10 ماه بود و میانه بقای کلی 11 ماه بود. %25 بیماران بیش از 2 سال زنده ماندند، یعنی از 16 نفر 4 نفر، و نرخ منفعت بالینی %100 بود. این داده‌ها برای سرطان تیروئید آناپلاستیک بسیار چشمگیر و بهترین نتایج بقای بدون پیشرفتِ دیده‌شده تاکنون هستند؛ در حالی که این مدت برای ترکیب کربوپلاتین/تاکسول 5,4 ماه است.

عوارض جانبی

عوارضی شامل خون‌ریزی پس از ایجاد فیستول (%11)، سپسیس (%8,3)، پنومونی (%2,7)، پنومونی آسپرژیلوس (%11)، آمبولی ریه (%5,6)، دیگر ترومبوزها (%8,3) و هپاتیت خودایمنی (%5,6)، از 36 بیمار در 19 نفر (%53)، با درجه 3 و 4، رخ داد.

اکثر عوارض جدی مانند فیستول، خون‌ریزی و آمبولی ریه، در مطالعات قبلیِ مصرف تک‌دارویی لنواتینیب نیز گزارش شده‌اند و از عوارض شناخته‌شده این دارو هستند.

به همین ترتیب، هپاتیت خودایمنی عارضه شناخته‌شده پمبرولیزوماب است.

عفونت قارچی مشاهده‌شده غیرمنتظره بود، اما احتمالاً ممکن است از ترکیب پرتودرمانی قبلی گردن، مصرف طولانی‌تر استروئید با دوز بالا و کاهش ترمیم بافت بر اثر لنواتینیب ناشی شده باشد.

به‌عنوان اقدام احتیاطی برای پیشگیری از عفونت قارچی و پنومونی خاص، اکنون همه بیماران درمان پیشگیرانه با آمفوتریسین B و Cotrim Forte می‌گیرند. طبق گزارش، از زمان شروع این درمان‌های پیشگیرانه عفونت قارچی سیستمیک دیگری رخ نداده است.

نتیجه‌گیری

با وجود خطر این رویدادهای نامطلوب، نرخ پاسخ کلی بسیار دلگرم‌کننده و دیگر نتایج به‌روشنی نشان می‌دهند این ترکیب درمانی سودمند است و با اقدامات پیشگیرانه، نتایج بیماری باز هم بهتر خواهد شد.

همچنین ممکن است راهی برای شناسایی بیمارانی وجود داشته باشد که بیشترین احتمال سود بردن از این ترکیب را دارند. پژوهشگران گزارش کردند بیمارانی که تومورشان ویژگی‌های ژنتیکی خاص دارد، بیشترین احتمال پاسخ را دارند. امیدواریم در دوره پیش رو مطالعاتی در این زمینه نیز ببینیم.

کارآزمایی‌های بالینیِ ترکیب دیگر مهارکننده‌های تیروزین‌کیناز با ایمنی‌درمانی برای سرطان تیروئید آناپلاستیک نیز ادامه دارند.