Premiere bei Gebärmutterkrebs: FDA-Zulassung für Immuntherapie plus zielgerichtetes Medikament

Bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs) wurde die Kombination der Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda) mit dem zielgerichteten Krebsmedikament Lenvatinib (Lenvima) von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) am 17. September 2019 beschleunigt zugelassen. Für diese neue Zweifachbehandlung bei Gebärmutterkrebs müssen die Patienten folgende Voraussetzungen erfüllen:

• Hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) darf nicht vorliegen,
• Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR) darf nicht vorhanden sein
• Zudem muss die Erkrankung nach früherer systemischer Chemotherapie fortgeschritten sein,
• und eine kurative, auf vollständige Heilung zielende Operation oder Bestrahlung darf nicht geeignet sein.

Die Prüfung erfolgte im Rahmen von Project Orbis, einer Initiative des FDA Oncology Center of Excellence. Es schafft einen Rahmen für die gleichzeitige Einreichung und Prüfung onkologischer Medikamente durch internationale Partner. Die FDA, die australische Therapeutic Goods Administration und Health Canada arbeiteten dabei zusammen und ermöglichten gleichzeitige Entscheidungen in allen drei Ländern.

Die Wirksamkeit von Pembrolizumab plus Lenvatinib bei Gebärmutterkrebs wurdenach Progression unter mindestens einer systemischen Chemotherapielinie bei metastasiertem Endometriumkarzinom an 108 Patienten in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Multikohorten- klinischen Studie mit der Bezeichnung Studie 111 / KEYNOTE-146untersucht.

Die Patienten wurden bis zu akzeptablen Nebenwirkungen oder Krankheitsprogression alle 3 Wochen mit intravenösem Pembrolizumab 200 mg und zusätzlich einmal täglich oralem Lenvatinib 20 mg behandelt.

Von 108 Patienten hatten 94 Tumoren ohne MSI-H oder dMMR, 11 Tumoren mit MSI-H oder dMMR; bei 3 war der Status unbekannt. Der MSI-Status wurde durch eine Polymerase-Kettenreaktion bestimmt. Der dMMR-Status wurde durch Immunhistochemie bestimmt.

Die wichtigsten durch ein unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee bestimmten Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer als Messgrößen.

Studienergebnisse

• Bei den 94 Patienten ohne MSI-H oder dMMR betrug die objektive Ansprechrate mit 10 vollständigen Ansprechen (% 10.6) und 26 partiellen Ansprechen (% 27.7) insgesamt % 38.3.
• Zum Analysezeitpunkt war die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht. Insgesamt 25 Patienten, entsprechend % 69 der Ansprechenden, sprachen mindestens 6 Monate weiter auf die Kombination an.

Vor dieser Zulassung bestand der Standard bei fortgeschrittenem Gebärmutterkrebs in der 2. Linie aus verschiedenen Chemotherapien mit berichteten Ansprechraten von %7-15. Mit Pembrolizumab plus Lenvatinib erreichte das Ansprechen bis zu %40, was in der Onkologie als bemerkenswerter Erfolg bewertet wurde.

Die häufigsten bei Endometriumkarzinom unter Lenvatinib und Pembrolizumab beobachteten Nebenwirkungen (≥% 20) waren Müdigkeit, Bluthochdruck, Muskel-Skelett-Schmerzen, Durchfall, verminderter Appetit, Hypothyreose, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Harnwegsinfektionen, Dysphonie (Heiserkeit), hämorrhagische Ereignisse (Blutungen), Hypomagnesiämie (niedriger Magnesiumspiegel im Blut), palmar-plantare Erythrodysästhesie (Ausschlag an Händen und Füßen), Dyspnoe, Husten und Hautausschlag am Körper.

Beim Endometriumkarzinom besteht die empfohlene Dosisalle 3 Wochen aus einer intravenösen Infusion über 30 Minuten mit 200 mg Pembrolizumab sowie einmal täglich oral aus 20 mg Lenvatinib.

Nachfolgend sind Immuncheckpoint-gerichtete Immuntherapienund die Krebsarten dargestellt, für die sie bislang eine FDA-Zulassung erhielten: