Beim pankreatischen neuroendokrinen Tumor wurde die Antwort auf die Frage nach der Fortsetzung der Behandlung nach zielgerichteten Medikamenten gefunden

Neuroendokrine Tumoren sind eine Krankheitsgruppe, deren Einteilung selbst für Pathologen schwierig ist und deren Behandlung immer Gegenstand von Diskussionen ist. Die Zellen schlecht differenzierter, also hochgradiger Tumoren zeigen eine aggressive Biologie.

Je weniger die Krebszellen eines Tumors dem Gewebe ähneln, aus dem sie entstanden sind, desto schlechter sind sie differenziert. Dieser schnell wachsende/sich vermehrende Tumor wird als hochgradig bezeichnet. Im Behandlungsplan hochgradiger neuroendokriner Tumoren werden eher klassische Chemotherapien wie Cisplatin, Etoposid, Carboplatin als hormonelle Behandlungen mit Somatostatinanaloga eingesetzt. Allerdings wurden für metastatische Fälle die besten objektiven Ansprechraten mit lediglich %31 (die umfassendste retrospektive NORDIC-Gruppenstudie, 252 Patienten), das progressionsfreie Überleben mit 4 Monaten und das Gesamtüberleben mit 11 Monaten festgestellt.

Trotz der Behandlung mit zytotoxischen (zelltötenden) Chemotherapeutika liegt das Rezidivrisiko (Wiederauftreten) bei metastatischen Fällen (4. Stadium) bei über 50 Prozent. Bei erneuter Anwendung derselben Wirkstoffe erreichen die objektiven Ansprechraten lediglich %15. Gleichzeitig wurde bei unseren Patienten unter Chemotherapie das Risiko für Nebenwirkungen wie Alopezie (Haarausfall), Übelkeit, febrile Neutropenie mit %35-40 festgestellt.

Anfang der 2000er-Jahre hat mit dem Humangenomprojekt und der daraus hervorgegangenen Entdeckung unserer genetischen Karte die Anwendung biologischer Wirkstoffe, die wir in der Krebsbehandlung als zielgerichtete Medikamente bezeichnen, stark zugenommen. Insbesondere bei der Behandlung von niedriggradigen oder mittelgradigen pankreatischen neuroendokrinen Tumorenhat man ebenfalls begonnen, die Neubildung von Blutgefäßen hemmende Wirkstoffe (Hemmer des vaskulären endothelialen Signalwegs) wie Sunitinib (Sutent), Pazopanib (Votrient) und Everolimus (Afinitor), einen Hemmer eines weiteren Krebsentstehungssignalwegs, des mTOR-Wegs, einzusetzen. Diese zielgerichteten Moleküle werden insbesondere bei nicht hochgradigen, also niedrig oder mittel differenzierten neuroendokrinen Tumoren angewendet. Ihre Nebenwirkungsprofile sind geringer als die klassischer Chemotherapeutika. Ein weiterer sehr wichtiger Vorteil ist ihre orale Anwendbarkeit, wodurch unsere Patienten seltener ins Krankenhaus kommen können.

Trotz des Einsatzes sowohl klassischer Chemotherapeutika als auch dieser zielgerichteten molekularen Wirkstoffe überschreitet das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit pankreatischen neuroendokrinen Tumoren im 4. Stadium 4-6 Monate und die objektive Ansprechrate bei Rezidiven % 10-15 nicht. Bis vor wenigen Jahren war unser allgemeiner Kenntnisstand, dass Chemotherapeutika bei niedrig- oder mittelgradigen neuroendokrinen Tumoren keinen Stellenwert haben. Deshalb gab es auf die Frage "Mit welchem Wirkstoff sollen wir die Behandlung nach einer zielgerichteten medikamentösen Therapie fortsetzen?" keine eindeutige Antwort.

Für Patienten mit metastatischen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren, deren Erkrankung trotz dieser Wirkstoffe weiter fortschreitet, deren allgemeiner Leistungszustand jedoch gut ist, wurde bei der ASCO 2018 die ECOG ACRIN klinische Studie vorgestellt.

Bei Patienten, die zuvor die oben genannten zielgerichteten medikamentösen Behandlungen erhalten hatten, wurde;

• einem Arm Temozolomid als Chemotherapie in Tablettenform verabreicht (72 Patienten),
• dem anderen Arm dagegen eine Kombination aus Temozolomid und Capecitabin als Chemotherapeutika in Tablettenform gegeben (72 Patienten). Ü

Die Besonderheit beider in dieser Studie verabreichten Medikamente besteht darin, dass sie oral eingenommen werden können und dadurch eine Behandlung zu Hause ermöglichen. Außerdem untersucht die Studie entgegen unserem allgemeinen medizinischen Wissen, ob klassische Chemotherapien trotz eines niedrig- oder mittelgradigen Tumors wirksam sind. Den aufgenommenen Patienten wurde auch gestattet, die bei neuroendokrinen Tumoren als Standardmedikation geltende Behandlung mit Somatostatinanaloga zu erhalten.

Den Studienergebnissen zufolge;

• Mit der Kombination aus Temozolomid und Capecitabin betrug das progressionsfreie Überleben 22.7 Monate, mit Temozolomid allein dagegen 14.4 Monate.
• Beim Gesamtüberleben wurde im Kombinationsarm ein noch nicht erreichtes, also äußerst gutes Ergebnis erzielt.
• Beim Vergleich der objektiven Ansprechrate wurden zugunsten der Kombination %33.3 gegenüber %27.8 festgestellt.
• Trotz dieser guten Ansprechraten, die in keiner früheren Studie erreicht worden waren, wurde erwartungsgemäß im Kombinationsarm die Rate schwerer Nebenwirkungen mit %44 festgestellt.

Ergebnis / Kommentar

Diese Studie ist außerordentlich wichtig, weil sie erstmals bei Patienten mit niedrig- oder mittelgradigen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren, deren Erkrankung trotz zielgerichteter molekularer Medikamente fortschreitet, neben einem progressionsfreien Überleben von bis zu 22 Monaten und objektiven Ansprechraten von bis zu %33 auch einen Gesamtüberlebensvorteil zeigt. Gleichzeitig ist sie äußerst wertvoll, weil sie die Hypothese widerlegt, dass klassische Chemotherapien in dieser Patientengruppe unwirksam sind.

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