Darolutamid plus Docetaxel bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs

Bei Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs besteht die Standardbehandlung darin, die testosteronunterdrückende Therapie entweder um eine docetaxel-Chemotherapie oder um einen Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs zu ergänzen. Es ist bekannt, dass die Ergänzung der Testosteronunterdrückung um docetaxel oder einen Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs (abirateron, enzalutamid oder apalutamid) im Vergleich zur alleinigen Testosteronunterdrückung zu deutlich längeren Überlebenszeiten führt.

Während die Ergänzung einer Androgensuppression allein um docetaxel oder allein um einen Androgenrezeptorinhibitor das Überleben verbessert, war nicht bekannt, wie sich die gleichzeitige Ergänzung um docetaxel und einen Androgenrezeptorinhibitor auf das Überleben auswirken würde.

Eine auf dem ASCO-Symposium für urogenitale Krebserkrankungen 2022 vorgestellte und in The New England Journal of Medicine auch zeitgleich veröffentlichte Studie von Dr. Matthew R. Smith und Kollegen zeigte, dass bei Männern mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs (also neu diagnostizierter, zuvor unbehandelter fortgeschrittener Erkrankung) die Ergänzung der testosteronunterdrückenden Therapie sowohl um docetaxel als auch um den Androgenrezeptorblocker darolutamid das Gesamtüberleben gegenüber der alleinigen Testosteronunterdrückung plus docetaxel deutlich verbesserte.

Was ist Darolutamid?

Darolutamid (Handelsname Nubeqa), ein Krebsmedikament, erhielt seine erste und einzige FDA-Zulassung 2019 zur Behandlung von Prostatakrebspatienten, deren Erkrankung noch nicht metastasiert war, aber eine Resistenz gegen die Hormonunterdrückung entwickelt hatte. Es weist eine geringe Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke und ein vergleichsweise geringeres Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen auf und stellt einen strukturell andersartigen Androgenrezeptorinhibitor dar.

Im Folgenden werden die Wirkmechanismen der Prostatakrebsmedikamente einer neuen Generation abirateron, enzalutamid, apalutamid und darolutamid vereinfacht dargestellt. Während abirateron Enzyme hemmt, die an der Bildung von Androgenen beteiligt sind, verhindern Androgenrezeptorblocker wie darolutamid, dass Androgene an ihre Rezeptoren binden, in den Zellkern gelangen und dort an DNA binden.

ARASENS-Studie

In die internationale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie ARASENS von Dr. Smith und Kollegen wurden 1306 Patienten aufgenommen. Die 651 Patienten im experimentellen Behandlungsarm erhielten zusätzlich zur Hormonunterdrückung und docetaxel darolutamid, während die 655 Patienten der Kontrollgruppe zusätzlich zur Standardtherapie Placebo erhielten. Die Ergänzung der Standardtherapie um darolutamid führte zu einer deutlichen Zunahme des Überlebens. Dieser Überlebensgewinn war ähnlich dem, der zuvor bei der Ergänzung von Hormonunterdrückung plus docetaxel um abirateron in der Phase-III-Studie PEACE-1 beobachtet worden war.

Die Forscher berichteten in ihrer Veröffentlichung, dass darolutamid auch das Sterberisiko um 32,5% senkte.

Beschreibung der Abbildung: Da mehr als die Hälfte der Patienten im darolutamid-Arm weiterhin lebte, wurde die mediane Überlebenszeit nicht erreicht; im Standardtherapiearm betrug sie 48,9 Monate. KT: Chemotherapie: ADT: Androgensuppressionstherapie

Zwischen der Dreifach- und der Zweifachkombination wurde kein Unterschied im Sinne stärkerer toxischer Wirkungen beobachtet. Sowohl in den Studien mit abirateron als auch in denen mit darolutamid betrug die im Vergleich zu den Placebogruppen beobachtete Häufigkeit häufiger Androgenrezeptorinhibitor-assoziierter Nebenwirkungen höchstens 2%.

Bei den meisten eingeschlossenen Patienten lagen bei der Erstdiagnose Knochenmetastasen, viszerale Metastasen (innere Organe) oder beides vor. Deshalb liegen nur begrenzte Informationen zur Nutzen-Risiko-Bewertung bei Patienten mit rezidivierendem hormonsensitivem Prostatakrebs, ausschließlich Lymphknotenmetastasen oder beidem und einer günstigeren Prognose vor.

Zusammenfassend unterstützt diese von Dr. Smith und Kollegen durchgeführte Studie den Einsatz der Kombination aus darolutamid, testosteronunterdrückender Therapie und docetaxel bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs. Mit dieser Kombination wurden sowohl ein längeres Gesamtüberleben als auch Verbesserungen ohne Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet.