Behandlung von Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium – Geschichte und aktueller Stand

Behandlung von Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium

Die Behandlung von Prostatakrebs beruht darauf, die Wirkung von Androgenen (männlichen Geschlechtshormonen) wie Testosteron auszuschalten. In der Onkologie bezeichnen wir dies als Kastration . Bei metastatischem Prostatakrebs (4. Stadium) war es früher die Standardbehandlung, mit alleiniger Androgensuppression (Unterdrückung) zu beginnen. Neuere Entwicklungen haben den Behandlungsansatz bei Prostatakrebs jedoch vollständig verändert. Neue Hormontherapien und Chemotherapie haben ihre Wirksamkeit auch in einer frühen Phase der Erkrankung nachgewiesen.

Die zur Behandlung von metastatischem Prostatakrebs eingesetzten hormonellen Therapien lassen sich in 5 Gruppen einteilen:

1. Orchiektomie als Operation
2. LHRH-Agonisten: Goserelin, Leuprorelin
3. Antiandrogen allein: Bicalutamid, Nilutamid, Flutamid, Cyproteronacetat
4. LHRH-Agonist + Antiandrogen
5. Neue Hormontherapien: Abirateron (Zytiga), Enzalutamid (Xtandi), Apalutamid (Erleada), Darolutamid

Hinweis: LHRH-Antagonisten werden hier nicht behandelt, weil sie selten verwendet werden und in unserem Land nicht verfügbar sind.

Was ist eine Orchiektomie (chirurgische Kastration)?

Früher war die Orchiektomie (chirurgische Kastration), also die operative Entfernung der Hoden oder die Durchtrennung des Samenstrangs, die Standardbehandlung bei metastasierter Erkrankung. Wegen negativer psychosozialer Auswirkungen, ihrer Dauerhaftigkeit und fehlender Möglichkeiten einer intermittierenden Behandlung wurde sie jedoch zu %94 aufgegeben. Obwohl heute anstelle der Orchiektomie häufiger die medikamentöse Kastration (LHRH-Agonisten) eingesetzt wird, gilt die Orchiektomie weiterhin als billigste und wirksamste Goldstandard-Behandlung.

LHRH-Agonisten (medikamentöse Kastration, chemische Kastration)

Die als LHRH-Agonisten bezeichneten Medikamente sind als monatliche, 3-monatliche und 6-monatliche Injektionen verfügbar. Diese Medikamente können in der ersten 1 Woche einen vorübergehenden Anstieg des Testosteronspiegels und dadurch ein kurzfristiges Tumorwachstum verursachen (Flare-Effekt). Aufgrund dieses Flare-Effekts können durch Knochenmetastasen verursachte Schmerzen zunehmen. Bei einer Ausbreitung auf die Wirbelsäule kann sogar der Druck auf das Rückenmark zunehmen; außerdem kann eine Verengung am Blasenausgang verstärkt werden und Schwierigkeiten beim Wasserlassen verursachen. Um diesen Flare-Effekt zu vermeiden, muss gleichzeitig mit den LHRH-Agonisten oder bereits zuvor für einige Wochen eine Antiandrogenbehandlung (Bikaludamid) gegeben werden.

Antiandrogene: Das in dieser Gruppe am häufigsten verwendete Medikament ist Bicalutamid(Casodex, Casomid, Procalut). Die alleinige Anwendung bei Prostatakrebs wird nicht empfohlen.

Kombinierte Anwendung von LHRH-Agonisten + Antiandrogen: Da sich zeigte, dass die Ergänzung der alleinigen Androgensuppression mit LHRH-Agonisten durch ein Antiandrogen (Bicalutamid, Nilutamid, Flutamid, Cyproteronacetat) das Gesamtüberleben um höchstens %2-3 verbessert, wurde eine langfristige kombinierte Anwendung weitgehend aufgegeben. Bei metastasierter Erkrankung betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben im Kombinationsarm %25.4 und im Arm mit alleiniger Androgensuppression %23.6 (Lancet 2000). Neuere Studien haben jedoch inzwischen gezeigt, dass die Ergänzung von LHRH-Agonisten durch neue Hormontherapien anstelle älterer Hormontherapien wie Bicalutamid das Überleben deutlich verbessert (darauf wird unten eingegangen).

Aktuelle Behandlungen bei metastatischem Prostatakrebs

Unter alleiniger oder kombinierter Androgensuppression kommt es bei metastasierter Erkrankung nach median 18-36 Monaten zur Progression (Fortschreiten der Erkrankung). Dies bedeutet, dass die Erkrankung kastrationsresistent geworden ist; sie wird dann als kastrationsresistenter Prostatakrebs bezeichnet. Nach Entwicklung einer Kastrationsresistenz ist Prostatakrebs eine unheilbare (nicht vollständig behandelbare) Erkrankung.

Bei einem solchen Patienten lag das mediane Überleben bis 1996 bei ungefähr 12 Monaten. Danach wurde durch die Ergänzung der Hormontherapie um Chemotherapie eine gewisse Verbesserung erzielt. Die erste Zulassung eines Chemotherapie -Medikaments erfolgte 1996 mit Mitoxantron. Anschließend wurde 2004 Docetaxel zugelassen. Während bei kastrationsresistenten Patienten mit Mitoxantron ein Überleben von etwa 16 Monaten erreicht wurde, waren es mit Docetaxel 18.9 Monate. Dadurch wurde Docetaxelbei kastrationsresistenten Patienten zum Standard. Für eine nach Docetaxel fortschreitende Erkrankung gab es bis 2010 jedoch keine Behandlungsmöglichkeit mit Überlebensvorteil. Cabazitaxel (Jevtana) erhielt 2010 aufgrund einer Studie, die eine Verlängerung des Überlebens nach Docetaxel zeigte, die FDA -Zulassung.

Unten sind die heutigen Stadien bei der Diagnosestellung von Prostatakrebs und die jeweilige Lebenserwartung nach Stadium dargestellt:

Chronologie der FDA-Zulassungen von Behandlungen für fortgeschrittenen Prostatakrebs

Was ist die beste Anfangsbehandlung bei metastatischem Prostatakrebs?

Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass bei Hochrisiko -Prostatakrebspatienten ein Behandlungsbeginn mit alleiniger Androgensuppression (medikamentöser oder chirurgischer Kastration) sehr unzureichende Ergebnisse liefert. Mit diesen Behandlungen beträgt in der Hochrisikogruppe das mediane progressionsfreie Überleben (ohne Fortschreiten) 18-20 Monate und das Gesamtüberleben lediglich 24-36 Monate.

Neuere Entwicklungen haben belegt, dass insbesondere bei Patienten mit hohem Tumorvolumen und hohen Risikofaktoren die Ergänzung der Androgensuppression durch neue Hormontherapien oder Chemotherapien das Gesamtüberleben verbessert. Daher muss jeder Patient mit Metastasen nach seinem Tumorvolumen und seiner Risikokategorie beurteilt und entsprechend behandelt werden. Wenn der Tumor hohe Risikofaktoren aufweist oder die Tumorlast groß ist, darf die Behandlung nicht mit alleiniger medikamentöser oder chirurgischer Kastration begonnen werden.

Mit einem Patienten mit hoher Tumorlast oder hohem Risikoist hier ungefähr Folgendes gemeint:

• Gleson-Score ≥ 8, messbare viszerale Metastase (inneres Organ), ≥ 3 Knochenmetastasen, PSA -Verdopplungszeit (doubling time) <9 Monate, PSA ≥ 20-40 ng/mL

1. Anfangsbehandlung bei metastasierter Erkrankung mit hohem Tumorvolumen und hohem Patientenrisiko

Da bei Patienten dieser Gruppe ein deutlicher Überlebensvorteil durch gleichzeitig gegebenes Docetaxel oder Abirateron anstelle alleiniger Androgensuppression (Kastration) gezeigt wurde, sollten diese als 1. Behandlungswahl erwogen werden. In unserem Land ist Chemotherapie in dieser Behandlungslinie zugelassen; für Abirateron oder Enzalutamid besteht hier jedoch noch keine Zulassung. Die aktuellste FDA-Zulassung in dieser Linie wurde auf Grundlage der ARCHER-Studie im Dezember 2019 für Enzalutamid erteilt (da die Daten zum progressionsfreien und zum Gesamtüberleben der ARCHER-Studie noch nicht ausgereift sind, wurden sie nicht in die folgende Grafik aufgenommen).

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2. Behandlung einer nach Kastration fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung

a) Patient ohne vorherige Chemotherapie: Wenn bei metastatischem Prostatakrebs als Anfangsbehandlung nur eine Androgenunterdrückung, also Kastration, durchgeführt wurde und danach eine Progression auftrat, bestehen Behandlungsmöglichkeiten wie Docetaxel, Abirateron, Enzalutamid, Radium-223 und Sipuleucel-T . Welche dieser Behandlungen bevorzugt wird, ist eine patientenbezogene Entscheidung.

b) Patient mit vorheriger Chemotherapie: Hat ein Patient wegen einer entwickelten Kastrationsresistenz Docetaxel erhalten und schreitet seine Erkrankung nach Docetaxel fort, stehen Behandlungsmöglichkeiten wie Cabazitaxel, Abirateron und Enzalutamid zur Verfügung.

Behandlung bei nichtmetastatischem Prostatakrebs (ohne Metastasen), der jedoch unter Kastration fortgeschritten ist

Gemeint sind hier Patienten, die nach der Erstlinienbehandlung (medikamentöser oder chirurgischer Kastration) ein biochemisches oder radiologisch festgestelltes Lokalrezidiv haben, jedoch abgesehen von Beckenlymphknoten noch keine Fernmetastasen entwickelt haben. Bei diesen Patienten überwindet die Ergänzung der Androgensuppression (Kastration) durch Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid die Kastrationsresistenz und verlängert die Zeit bis zur Metastasierung deutlich, wodurch auch das Gesamtüberleben klar verlängert wird.

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