Hirnmetastasen bei Brustkrebs – Merkmale, Symptome und Behandlung

Nach Lungenkrebs ist Brustkrebs die zweithäufigste Krebsart, die Metastasen im Gehirn bildet. Hirnmetastasen infolge von Brustkrebs werden mit steigender Lebenserwartung häufiger. Das Risiko ist bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs höher. Bei 10-16% der Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs werden Hirnmetastasen festgestellt, bei Frauen mit frühem Brustkrebs dagegen nur bei 3%.

Welche Symptome verursachen Hirnmetastasen?

Wenn Brustkrebs in das Gehirn metastasiert, können die Symptome je nach Zahl, Größe und Lage der Hirnmetastasen variieren. Häufige Symptome sind:

• Kopfschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Appetitverlust
• Schwäche
• Müdigkeit
• Depression
• Verhaltensänderungen
• Gedächtnisverlust oder Gedächtnisschwäche
• Gangstörungen
• Sprachstörungen
• Sehstörungen
• Hörverlust oder vermindertes Hörvermögen
• Schwindel oder Gleichgewichtsverlust

Risikofaktoren für Hirnmetastasen bei Brustkrebs

Das Hirnmetastasenrisiko kann je nach Brustkrebssubtyp unterschiedlich sein. Triple-negativer Brustkrebs oder HER2-positiver Brustkrebs ist bei Frauen mit einem höheren Hirnmetastasenrisiko verbunden als andere Subtypen. Auch Patientinnen mit einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen können ein erhöhtes Hirnmetastasenrisiko haben.

Die Behandlung von Hirnmetastasen ist sehr komplex. Sie kann als Strahlentherapie, systemische Behandlung oder kombinierter Behandlungsplan erfolgen. Die Wahl richtet sich nach dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Fortschreiten der Erkrankung und weiteren Faktoren.

Wie werden Hirnmetastasen diagnostiziert?

Hirnmetastasen können ähnliche Symptome wie andere Erkrankungen verursachen. Deshalb werden bei ihrer Diagnose gewöhnlich bildgebende Untersuchungen des Gehirns eingesetzt. Die hilfreichste radiologische Untersuchung ist die MRT des Gehirns (Magnetresonanztomografie). Mit der MRT lassen sich das Vorhandensein und die Größe von Hirnmetastasen feststellen. Sie kann außerdem zur Beurteilung des Therapieansprechens und zur Kontrolle nach der Behandlung eingesetzt werden.

Wie bildet Brustkrebs Metastasen im Gehirn?

Brustkrebszellen können sich über Blutgefäße in andere Körperregionen und Organe ausbreiten. Dieser Vorgang umfasst das Anheften an Blutgefäße, das Durchqueren der Gefäßwand (Extravasation) und die Ausbreitung in entfernte Bereiche. Die Zellen nutzen bestimmte Moleküle und Enzyme, um sich an Blutgefäße zu heften und deren Wand zu durchqueren. Diese Moleküle helfen ihnen, an der Gefäßwand anzuhaften und sie zu durchdringen. Da das Gehirn im Unterschied zu anderen Körperregionen ein Organ mit eigenen Blutgefäßen ist, müssen Krebszellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden, um es zu erreichen.

Behandlung von Hirnmetastasen

Die Behandlung soll die Lebensqualität verbessern und das Leben verlängern. Eine vollständige Heilung von Hirnmetastasen ist jedoch nicht möglich.

Die Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen ist sehr komplex, und der Behandlungsplan wird individuell festgelegt. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung können jedoch die Lebensqualität verbessern und die Lebenszeit verlängern.

Lokale und regionale Behandlung

Bei Patientinnen mit Hirnmetastasen und günstigem Krankheitsverlauf werden bei der Wahl zwischen Operation, Ganzhirnbestrahlung und stereotaktischer Radiochirurgie (punktgenauer Bestrahlung) auch die Wünsche der Patientin berücksichtigt. Bei HER2-positiver metastasierter Erkrankung mit begrenzten, symptomfreien Hirnmetastasen wird dagegen eine systemische Behandlung empfohlen. Bei ungünstigem Krankheitsverlauf werden eine Ganzhirnbestrahlung oder die bestmögliche unterstützende Versorgung empfohlen.

Bei therapieresistenten Hirnmetastasen sollte ein multidisziplinäres onkologisches Team über die Behandlung entscheiden. Berücksichtigt werden frühere Bestrahlungen des Gehirns (RT), metastasenbedingte Symptome und Beschwerden, Größe und Lage der Metastasen, die Tumorlast außerhalb des Gehirns und die Wünsche der Patientin. Wichtig ist außerdem die Symptomkontrolle. Dazu gehören die Behandlung von Ödemen und venösen Thromboembolien (Gefäßverschlüssen) sowie die Vorbeugung von Krampfanfällen. Bei Brustkrebspatientinnen ohne frühere Krampfanfälle wird eine routinemäßige Anfallsprophylaxe jedoch nicht empfohlen.

Behandlung von Ödemen infolge von Hirnmetastasen

Hirnmetastasen können sich zwischen normalem Hirngewebe ausbreiten, es verdrängen und Druck verursachen. Dadurch kann der normale Flüssigkeitshaushalt des Gehirns gestört werden, und ein Hirnödem kann entstehen. Dabei sammelt sich Flüssigkeit im Hirngewebe an und lässt es anschwellen. Dieses Ödem entsteht, wenn aus den Hirngefäßen austretende Flüssigkeit im Gewebe zurückbleibt.

Mannitol und Dekort sind zwei Arzneimittel, die Beschwerden und Symptome infolge von Hirnmetastasen lindern sollen. Mannitol wird eingesetzt, um Hirnödeme oder erhöhten Hirndruck zu verringern. Dekort dient dazu, Entzündungen im Gehirn zu reduzieren. Da Hirnmetastasen häufig Ödeme oder erhöhten Hirndruck verursachen, kann Mannitol zur Verringerung von Ödem und Druck beitragen. Dekort kann Symptome durch eine Verringerung der Entzündung lindern. Wegen Nebenwirkungen und der Entwicklung von Resistenzen werden diese Arzneimittel jedoch nur kurzzeitig (3 Tage) eingesetzt. Nach 3 Tagen wird Mannitol abgesetzt. Kortisonpräparate wie Dekort können dagegen in niedrigerer Dosis länger gegeben werden.

Systemische Behandlung

Eine systemische Behandlung wird bei Hirnmetastasen gewöhnlich nach einer lokalen Therapie durch Operation und/oder Bestrahlung (RT) geplant. Bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs muss die Rolle einer endokrinen Therapie, also hormonunterdrückender Arzneimittel, anhand der bisherigen Behandlungen und der Wünsche der Patientin individuell festgelegt werden. Bei HER2-positivem Brustkrebs werden eine Trastuzumab-Monotherapie oder Trastuzumab/Pertuzumab empfohlen. Da keine voraussagenden Daten zur Behandlungsdauer vorliegen, sollte auch diese individuell bestimmt werden.

Ist eine lokale Behandlung nicht möglich, wird eine direkte systemische Behandlung erwogen.

Bei ansprechender oder stabiler Erkrankung außerhalb des Gehirns kann die bestehende systemische Therapie fortgeführt werden, insbesondere wenn sie gut vertragen wird und eine sinnvolle lokale Behandlungsmöglichkeit für die Hirnmetastase besteht. Wurde die systemische Therapie dagegen nicht gut vertragen, wird zur nächsten systemischen Behandlungsoption gewechselt.

• Bei HER2-negativem Brustkrebs ist die Chemotherapie mit einem einzelnen Wirkstoff die am häufigsten eingesetzte Behandlung.
• Bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen wirkt eine Hormontherapie auf Hirnmetastasen. Eine alleinige endokrine Therapie ist für Hirnmetastasen aus hormonrezeptorpositivem Brustkrebs jedoch nicht geeignet; lokale Behandlungen sind notwendig. Nach Abschluss der lokalen Behandlung richtet sich die nächste systemische Therapielinie neben den bisherigen Therapien auch nach dem PIK3CA-Mutationsstatus des Tumors.
• Bei HER2-positiven Patientinnen stehen systemische Optionen wie Tucatinib-Capecitabin-Trastuzumab, Fam-Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) oder Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) zur Verfügung. Sind diese Optionen nicht möglich, sind Neratinib mit Capecitabin oder Lapatinib plus Capecitabin geeignete Alternativen.
• Nach aktuellen klinischen Studiendaten erzielen die Kombination Tucatinib-Capecitabin-Trastuzumab und T-DXd bei HER2-positivem Brustkrebs mit Hirnmetastasen längere Überlebenszeiten als andere Behandlungen. Die Wirksamkeit verschiedener Therapien kann jedoch von den Merkmalen der Patientinnen und ihrer Erkrankung abhängen. Für Patientinnen mit HER2-positiven Hirnmetastasen sind nachfolgend die Daten zu Tucatinib-Capecitabin-Trastuzumab, Fam-Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) hinsichtlich des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) dargestellt:

• • Das mediane Gesamtüberleben unter Tucatinib-Capecitabin-Trastuzumab betrug 22 Monate gegenüber 13 Monaten unter Capecitabin-Trastuzumab allein.
  • Für Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) sind die Daten zum medianen Gesamtüberleben noch nicht ausgereift.
  • Für Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) beträgt das mediane Gesamtüberleben 18,9 Monate.
• Bei triple-negativem Brustkrebs gehören Immuntherapien, PARP-Hemmer und neuere Arzneimittel wie Sacituzumab Govitecan zu den Optionen, die nach der lokalen Behandlung der Hirnmetastasen erwogen werden sollten. Die Auswahl sollte sich nach den zuvor verabreichten Arzneimitteln, dem Mutationsstatus der Brustkrebsanfälligkeitsgene, also dem erblichen Gentest, und der PD-L1-Expression des Tumors richten.

Krankheitsverlauf bei Brustkrebs mit Hirnmetastasen

Vor dem Einsatz neuerer Arzneimittel lag das mediane Gesamtüberleben von Patientinnen mit Hirnmetastasen unter Ganzhirnbestrahlung bei weniger als sechs Monaten. In einer neueren retrospektiven Studie mit 112 Brustkrebspatientinnen, deren Hirnmetastasen zwischen 1997 und 2007 diagnostiziert worden waren, betrug das mediane Überleben dagegen 14,4 Monate für die gesamte Gruppe und 23,1 Monate bei HER2-positivem Brustkrebs. Dies spiegelt eine Wirkung neuer zielgerichteter Arzneimittel bei metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs wider. Bei triple-negativem Brustkrebs mit Hirnmetastasen sind die Überlebenszeiten hingegen kürzer.

Leptomeningeale Metastasierung ist ein Zustand, bei dem sich Krebszellen in den Hüllen des zentralen Nervensystems wie den Hirnhäuten oder der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit ausbreiten. Dies tritt gewöhnlich auf, nachdem sich Metastasen an anderen Stellen gebildet haben. Mögliche Symptome betreffen die Funktionen von Gehirn und Rückenmark, etwa Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, neurologische Beschwerden wie Schwäche, Taubheit oder Kribbeln und sogar Bewusstlosigkeit. Die Behandlung umfasst meist eine Kombination aus systemischer Chemotherapie, Strahlentherapie und intrathekaler Chemotherapie. Die Optionen richten sich jedoch nach der Krebsart, dem Ausmaß der Metastasierung und dem allgemeinen Gesundheitszustand.

Leptomeningeale Metastasen werden mit medikamentösen Therapien und Strahlentherapie behandelt. Eine intrathekale Behandlung, also die Verabreichung in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, wird jedoch selten eingesetzt. Der Krankheitsverlauf bei leptomeningealen Metastasen hat sich im letzten Jahrzehnt nicht wesentlich verändert und bleibt ungünstig.

Zusammenfassung

• Hirnmetastasen infolge von Brustkrebs werden mit steigender Lebenserwartung häufiger.
• Bei neu festgestellten Hirnmetastasen sollten zunächst lokale Behandlungen wie Operation und Strahlentherapie bevorzugt werden.
• Bei hormonrezeptornegativen und HER2-negativen Patientinnen richtet sich die systemische Therapie nach den bisherigen Behandlungen, dem Hormonrezeptorstatus und weiteren molekularen Tumormerkmalen.
• Bei hormonrezeptorpositiven und HER2-positiven Patientinnen gibt es zahlreiche gegen Hirnmetastasen wirksame Arzneimittel. T-DXd oder Tucatinib-Capecitabin-Trastuzumab sind gegenüber anderen systemischen Wirkstoffen geeignetere Optionen. Bei bereits behandelten Hirnmetastasen und einem Fortschreiten der Erkrankung außerhalb des Gehirns kann T-DM1 bevorzugt werden.
• Der Krankheitsverlauf verbessert sich durch Fortschritte der systemischen Therapie, die eine bessere Kontrolle der Erkrankung außerhalb des Gehirns ermöglichen. Für leptomeningeale Erkrankungen sind die Behandlungsmöglichkeiten weiterhin begrenzt.