Kann ein ctDNA-Test bei Brustkrebs ein Rezidiv noch vor dem pathologischen Nachweis anzeigen?

Bluttest statt Pathologiebefund? Resterkrankung nach der Brustkrebsoperation mit ctDNA erkennen

Beim triple-negativen und HER2-positiven Brustkrebs gilt das vollständige Verschwinden des Tumors nach einer Therapie vor der Operation (neoadjuvante Therapie), die sogenannte pathologische Komplettremission, als stärkstes Zeichen für einen günstigen Verlauf. Doch auch ein großer Teil der Patientinnen ohne Komplettremission bleibt viele Jahre krankheitsfrei. Die im März 2026 im Journal of Clinical Oncology veröffentlichte Studie PREDICT-DNA zeigte, dass ein Test, der im Blut zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) in sehr niedrigen Konzentrationen messen kann, diese Patientinnen besser unterscheidet als der Pathologiebefund. Bei nahezu allen Patientinnen mit positivem ctDNA-Befund im ersten Jahr nach der Operation kehrte die Erkrankung zurück; von den ctDNA-negativen Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs waren dagegen nach 5 Jahren 94 % krankheitsfrei. Über ctDNA-Tests nach der Operation und über die ctDNA-gesteuerte Therapie beim metastasierten Brustkrebs haben wir bereits berichtet.

Warum ist das Thema wichtig?

Beim triple-negativen und HER2-positiven Brustkrebs im Stadium II–III besteht das Standardvorgehen zunächst aus einer Chemotherapie (beim HER2-positiven Typ zusammen mit einer HER2-gerichteten Therapie, beim triple-negativen Typ heute mit einer Immuntherapie), gefolgt von der Operation. Ist der Tumor bei der Operation vollständig verschwunden (pathologische Komplettremission), ist die Langzeitprognose sehr gut. Ist er nicht verschwunden, erhalten die meisten Patientinnen nach der Operation eine zusätzliche Therapie: beim triple-negativen Typ (selbst bei kleinen Tumoren ist die Therapiereihenfolge umstritten) Capecitabin oder bei BRCA-Mutationsträgerinnen Olaparib, beim HER2-positiven Typ T-DM1.

Das Problem: Bei einem Teil der Patientinnen ohne Komplettremission sind im Körper möglicherweise gar keine Krebszellen mehr vorhanden, und sie tragen die Nebenwirkungen der zusätzlichen Therapie ohne Nutzen. Umgekehrt kehrt die Erkrankung auch bei manchen Patientinnen mit Komplettremission zurück. Der Pathologiebefund erfasst nur das entfernte Brustgewebe und die Achsellymphknoten; mikroskopische Erkrankung, die an anderer Stelle im Körper verblieben ist (minimale Resterkrankung), kann er nicht sehen. Genau dieser unsichtbaren Erkrankung will die Messung der im Blut zirkulierenden Tumor-DNA auf die Spur kommen.

Wozu dient ein ctDNA-Test bei Brustkrebs?

Ein ctDNA-Test misst im Blut zirkulierende, vom Tumor stammende DNA-Fragmente und soll so im Körper verbliebenen mikroskopischen Krebs erkennen. Laut PREDICT-DNA weist beim triple-negativen und HER2-positiven Brustkrebs ein positiver ctDNA-Befund nach der Therapie auf ein hohes Rezidivrisiko hin, ein negativer auf einen sehr günstigen Verlauf. Der Nutzen einer Therapieanpassung anhand des Ergebnisses ist jedoch noch nicht belegt.

Wie wurde PREDICT-DNA durchgeführt?

Ergebnisse

1. Verschwundene ctDNA bedeutet nicht Komplettremission

Vor der Therapie wies der ultrasensitive Test bei 93 % der Patientinnen ctDNA nach (triple-negativ 99 %, HER2-positiv 86 %). Bei 41 % der Patientinnen wurde eine pathologische Komplettremission erreicht. Alle Patientinnen mit Komplettremission waren vor der Operation ctDNA-negativ; bei 40 von 100 ctDNA-negativen Patientinnen fand sich bei der Operation jedoch noch Resttumor. Der negative prädiktive Wert lag bei 60 %, der primäre Endpunkt von 90 % wurde verfehlt. Das zeigt klar: Die Aussage „Wenn keine Tumor-DNA mehr im Blut ist, ist keine Operation nötig“ ist nicht zulässig.

2. ctDNA vor der Operation ist ein besserer Risikomarker als das pathologische Ansprechen

Im vorab festgelegten sekundären Endpunkt erhöhte ein positiver ctDNA-Befund vor der Operation bei triple-negativen Patientinnen das Rezidivrisiko signifikant. Die Unterscheidung nach erreichter oder nicht erreichter pathologischer Komplettremission war dagegen statistisch nicht signifikant.

Ein bemerkenswerter Befund: Die Hälfte der triple-negativen Patientinnen ohne Komplettremission war vor der Operation ctDNA-negativ, und ihr 3-Jahres-rezidivfreies Überleben (94 %) lag sehr nahe an dem der Patientinnen mit Komplettremission (96 %). Zudem hatte keine dieser Patientinnen nach der Operation Pembrolizumab erhalten. Im Modell, das pCR und ctDNA gemeinsam berücksichtigte, blieb nur die ctDNA ein unabhängiger Risikomarker (HR 12). Bei HER2-positiven Patientinnen zeigte sich ein ähnlicher Trend (3-Jahres-rezidivfreies Überleben bei positiver ctDNA 62 % gegenüber 93 %), diese Analyse war jedoch nicht vorab geplant und die Zahl der Rezidive gering.

3. ctDNA nach der Operation: nahezu eindeutige Trennung

Von den 151 Patientinnen, die im ersten Jahr nach der Operation eine Blutprobe abgaben, waren 90 % ctDNA-negativ, und davon waren 97 % nach 5 Jahren rezidivfrei. Bei allen 13 der 15 ctDNA-positiven Patientinnen, die mindestens 3 Jahre nachbeobachtet wurden, kehrte die Erkrankung zurück. Ein positiver ctDNA-Befund wurde im Median 7,9 Monate (triple-negativ) bzw. 5,9 Monate (HER2-positiv) vor dem klinischen Erkennen des Rezidivs festgestellt. Etwa zwei Drittel dieser positiven Befunde lagen in einem Bereich, der nur mit einem ultrasensitiven Test erfassbar ist (<100 ppm).

Bei gemeinsamer Betrachtung der Messungen vor und nach der Operation bei triple-negativen Patientinnen: Von 12 Patientinnen, die vor der Operation positiv waren und danach negativ wurden, erlitten nur 2 ein Rezidiv; bei allen 6 Patientinnen, die bei beiden Messungen positiv waren, trat ein Rezidiv auf (Median 15,8 Monate).

Wie sind die Ergebnisse einzuordnen?

Stärken

• Prospektives, multizentrisches Design (93 % der Tumorproben aus Stanzbiopsien); die ctDNA-Analysen erfolgten verblindet gegenüber den klinischen Daten.
• Ultrasensitiver Test: Vor der Therapie war bei 93 % der Patientinnen Tumor-DNA nachweisbar, und ein erheblicher Teil der positiven Befunde lag in einem Bereich, den weniger empfindliche Tests übersehen hätten.
• Nachbeobachtung von etwa 5 Jahren und wiederholte Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten.
• Vorläufige Ergebnisse der französischen Studie SCANDARE mit demselben Test sind ähnlich.

Worauf zu achten ist

• Primärer Endpunkt nicht erreicht: Die Hauptfrage war, ob ctDNA die pathologische Komplettremission vorhersagt; die Antwort lautet „nein“. Die stärksten Befunde stammen aus sekundären und explorativen Analysen.
• Kleine Gruppen und breite Konfidenzintervalle: Das Konfidenzintervall der HR von 128 reicht von 15 bis 1.083. Wegen der geringen Zahl an Rezidiven ist die Größe des Risikos unsicher; die Richtung ist klar, das Ausmaß unklar.
• Spiegelt die heutige Therapie nicht wider: Die meisten Patientinnen wurden ohne Immuntherapie behandelt. Ob die Ergebnisse mit dem heute beim triple-negativen Brustkrebs üblichen KEYNOTE-522-Schema gleich ausfallen, ist unbekannt.
• Kein klinischer Nutzen belegt: Die Studie zeigt, dass der Test das Risiko korrekt trennt (klinische Validität); dass eine Therapieanpassung anhand der ctDNA das Überleben verbessert (klinischer Nutzen), ist jedoch nicht belegt. Auch die Editorialistin der Zeitschrift, Kathy Miller, warnte, dass das Absetzen einer wirksamen Therapie bei ctDNA-negativen Patientinnen oder eine unwirksame, aber toxische Therapie bei positiven Patientinnen Schaden verursachen kann.
• Interessenkonflikte (worauf man beim Lesen von Studien achten sollte): Der Testhersteller (Personalis) hat die Studie teilweise finanziert, und unter den Autorinnen und Autoren sind Mitarbeitende der Firma.
• Resttumorlast nicht erfasst: Der Residual-Cancer-Burden-Score (RCB) wurde in der Pathologie nicht bei allen Patientinnen bestimmt und konnte daher nicht mit der ctDNA verglichen werden.

Was bedeutet das für die Praxis?

• ctDNA ersetzt die Operation nicht: Ein negativer ctDNA-Befund nach neoadjuvanter Therapie zeigt nicht zuverlässig, dass der Tumor vollständig verschwunden ist. Die Operation bleibt Standard.
• Sehr starke Risikotrennung: Ein positiver ctDNA-Befund nach der Operation ist ein Hinweis auf eine Erkrankung, die in der Bildgebung noch nicht sichtbar, aber sehr wahrscheinlich im Körper verblieben ist. Ein negativer Befund spricht dagegen, besonders bei triple-negativen Patientinnen, für einen sehr günstigen Verlauf.
• Für Therapieänderungen ist es noch zu früh: Es ist nicht belegt, dass eine zusätzliche Therapie bei ctDNA-positiven oder eine Deeskalation bei ctDNA-negativen Patientinnen das Überleben verbessert. ctDNA-positive Patientinnen sind geeignete Kandidatinnen für klinische Studien, die auf das molekulare Rezidiv zielen (zum Beispiel ASPRIA, NCT04434040).
• Nutzen der frühen Rezidiverkennung unklar: ctDNA ist deutlich empfindlicher als klassische Tumormarker wie CA 15-3 und kann ein Rezidiv Monate früher anzeigen; dass eine frühere Behandlung der metastasierten Erkrankung die Lebenszeit verlängert, ist beim Brustkrebs jedoch nicht belegt.
• Werkzeug für künftige Studien: Studien zur Deeskalation bei ctDNA-negativen und zur Intensivierung bei ctDNA-positiven Patientinnen lassen sich mit weniger Teilnehmerinnen effizienter planen.

Praktische Hinweise für Patientinnen und Angehörige

• Wenn Sie eine Therapie vor der Operation erhalten, besprechen Sie mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen, wie sich der Pathologiebefund der Operation (Komplettremission ja oder nein) auf Ihre weitere Behandlung auswirkt.
• Der ctDNA-Test ist noch kein Routinetest; wenn Sie ihn erwägen, fragen Sie vorab, ob das Ergebnis Ihre Behandlung verändern würde.
• Eine nicht erreichte pathologische Komplettremission bedeutet für sich allein keinen ungünstigen Verlauf; der Bedarf an Therapie nach der Operation ist individuell verschieden, und in dieser Studie hatte ein bedeutender Teil der Patientinnen ohne Komplettremission einen sehr guten Verlauf.
• Setzen Sie empfohlene Therapien nach der Operation (etwa Capecitabin, T-DM1 oder Immuntherapie) nicht eigenmächtig aufgrund eines ctDNA-Ergebnisses ab; behandeln Sie Nebenwirkungen der Immuntherapie gemeinsam mit Ihrem Behandlungsteam.
• Holen Sie bei Bedarf eine Zweitmeinung ein; auch Bewegung und Rehabilitation sind während der Behandlung wichtig.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein ctDNA-Test bei Brustkrebs?

Ein Bluttest, der im Blut zirkulierende, vom Tumor stammende DNA-Fragmente misst. Bei tumorinformierten Tests werden zunächst die Mutationen im Tumorgewebe bestimmt und dann im Blut gesucht. Ziel ist es, eine in der Bildgebung nicht sichtbare Resterkrankung zu erkennen.

Ist bei negativer ctDNA keine Operation mehr nötig?

Doch. In PREDICT-DNA fand sich bei 40 % der Patientinnen, die vor der Operation ctDNA-negativ waren, bei der Operation noch Resttumor. ctDNA kann die Operation nicht ersetzen.

Was bedeutet ein positiver ctDNA-Befund nach der Operation?

In dieser Studie kehrte die Erkrankung bei allen Patientinnen zurück, die nach der Operation ctDNA-positiv waren und mindestens 3 Jahre nachbeobachtet wurden. Dass eine zusätzliche Therapie bei diesen Patientinnen den Verlauf verändert, ist jedoch noch nicht belegt; die beste Option sind klinische Studien.

Wird der ctDNA-Test in der Türkei angeboten, und übernimmt die SGK die Kosten?

Tumorinformierte ultrasensitive ctDNA-Tests werden in der Türkei nicht routinemäßig durchgeführt; die Proben werden meist ins Ausland geschickt, und die Kosten werden von der SGK nicht übernommen.

Glossar

ctDNA (zirkulierende Tumor-DNA)

DNA-Fragmente, die aus Tumorzellen ins Blut gelangen.

Minimale Resterkrankung (MRD)

Mikroskopischer Krebs, der nach der Therapie im Körper verbleibt und in der Bildgebung nicht sichtbar ist.

Neoadjuvante Therapie

Medikamentöse Therapie vor der Operation.

Pathologische Komplettremission (pCR)

Keine vitalen Krebszellen im operativ entfernten Brustgewebe und in den Achsellymphknoten.

Negativer prädiktiver Wert

Wahrscheinlichkeit, dass bei einem negativen Testergebnis tatsächlich keine Erkrankung vorliegt.

ppm (parts per million)

Anzahl der Tumor-DNA-Fragmente pro einer Million normaler DNA-Fragmente im Blut.

Invasiv-krankheitsfreies Überleben

Zeitraum ohne Rezidiv eines invasiven Brustkrebses, neue Krebserkrankung oder Versterben.