Может ли анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) выявить рецидив рака молочной железы до получения результатов патологического исследования?

Не гистологическое заключение, а анализ крови? Оценка остаточной болезни после операции при раке молочной железы с помощью ctDNA

При тройном негативном и HER2-положительном раке молочной железы полное исчезновение опухоли после лечения, проведённого до операции (неоадъювантной терапии), — то есть патоморфологический полный ответ — считается самым надёжным признаком благоприятного прогноза. Однако значительная часть пациенток, у которых полного ответа достичь не удалось, также долгие годы живут без признаков болезни. Исследование PREDICT-DNA, опубликованное в марте 2026 года в Journal of Clinical Oncology, показало, что тест, способный измерять циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) в очень низких концентрациях, разграничивает таких пациенток точнее, чем гистологическое заключение. Почти у всех пациенток с положительным результатом ctDNA в течение первого года после операции болезнь вернулась; среди пациенток с тройным негативным раком и отрицательным результатом 94% через 5 лет оставались без признаков болезни. Ранее мы уже рассказывали о тестах ctDNA после операции и о выборе тактики лечения по ctDNA при метастатическом раке молочной железы.

Почему это важно?

Стандартный подход при тройном негативном и HER2-положительном раке молочной железы II–III стадии — сначала химиотерапия (при HER2-положительном раке в сочетании с анти-HER2-терапией, при тройном негативном сегодня — с иммунотерапией), затем операция. Если к моменту операции опухоль полностью исчезла (патоморфологический полный ответ), отдалённый прогноз очень хороший. Если нет, большинству пациенток после операции назначают дополнительное лечение: при тройном негативном раке (даже при небольших опухолях последовательность лечения остаётся предметом дискуссий) — капецитабин или, у носительниц мутаций BRCA, олапариб; при HER2-положительном — T-DM1.

Проблема в следующем: у части пациенток без полного ответа в организме на самом деле может не остаться раковых клеток, и они напрасно переносят побочные эффекты дополнительного лечения. И наоборот, у некоторых пациенток с полным ответом болезнь возвращается. Гистологическое заключение отражает только удалённую ткань молочной железы и подмышечные лимфатические узлы; оно не видит микроскопическую болезнь, оставшуюся в других частях тела (минимальную остаточную болезнь). Именно эту невидимую болезнь и призвана отслеживать циркулирующая опухолевая ДНК.

Зачем нужен тест ctDNA при раке молочной железы?

Тест ctDNA измеряет фрагменты опухолевой ДНК, циркулирующие в крови, и призван выявлять оставшийся в организме микроскопический рак. По данным PREDICT-DNA, при тройном негативном и HER2-положительном раке молочной железы положительный результат ctDNA после лечения указывает на высокий риск рецидива, а отрицательный — на очень благоприятный прогноз. Однако польза изменения лечения по результату теста пока не доказана.

Как было проведено исследование PREDICT-DNA?

Результаты

1. Исчезновение ctDNA не означает полного ответа

До начала лечения ультрачувствительный тест обнаружил ctDNA у 93% пациенток (99% при тройном негативном раке, 86% при HER2-положительном). Патоморфологический полный ответ был достигнут у 41% пациенток. Все пациентки с полным ответом перед операцией имели отрицательную ctDNA; однако у 40 из 100 пациенток с отрицательной ctDNA при операции всё же обнаружена остаточная опухоль. Прогностическая ценность отрицательного результата составила лишь 60%, и первичная конечная точка (90%) не была достигнута. Это ясно показывает: утверждать, что «если в крови нет опухолевой ДНК, операция не нужна», нельзя.

2. ctDNA до операции — лучший маркер риска, чем патоморфологический ответ

По заранее определённой вторичной конечной точке у пациенток с тройным негативным раком положительная ctDNA до операции достоверно повышала риск рецидива. Различие же в зависимости от того, был ли достигнут патоморфологический полный ответ, оказалось статистически незначимым.

Примечательная находка: у половины пациенток с тройным негативным раком без полного ответа ctDNA до операции была отрицательной, и их 3-летняя безрецидивная выживаемость (94%) была очень близка к показателю пациенток с полным ответом (96%). Причём ни одна из них не получала пембролизумаб после операции. В модели, учитывающей одновременно pCR и ctDNA, независимым прогностическим маркером осталась только ctDNA (HR 12). У пациенток с HER2-положительным раком наблюдалась сходная тенденция (3-летняя безрецидивная выживаемость 62% при положительной ctDNA против 93%), однако этот анализ не был запланирован заранее, а число рецидивов было небольшим.

3. ctDNA после операции: почти однозначное разграничение

Из 151 пациентки, сдавшей образец крови в течение первого года после операции, у 90% ctDNA была отрицательной, и 97% из них через 5 лет оставались без рецидива. Из 15 пациенток с положительной ctDNA у всех 13, наблюдавшихся не менее 3 лет, болезнь вернулась. Положительная ctDNA выявлялась раньше клинического обнаружения рецидива — при тройном негативном раке в среднем (медиана) на 7,9 месяца, при HER2-положительном — на 5,9 месяца. Около двух третей этих положительных результатов находились на уровне, доступном только ультрачувствительному тесту (<100 ppm).

При совместной оценке измерений до и после операции у пациенток с тройным негативным раком: из 12 пациенток, у которых положительная до операции ctDNA стала отрицательной после неё, рецидив развился лишь у 2; у всех 6 пациенток с положительным результатом в обоих измерениях возник рецидив (медиана 15,8 месяца).

Как интерпретировать результаты?

Сильные стороны

• Проспективный многоцентровый дизайн (93% образцов опухоли получены при игольной биопсии); специалисты, выполнявшие анализ ctDNA, не знали клинических данных.
• Ультрачувствительный тест: до лечения опухолевую ДНК удалось выявить у 93% пациенток, а значительная часть положительных результатов находилась на уровне, который менее чувствительные тесты пропустили бы.
• Наблюдение около 5 лет и повторные измерения в разные моменты времени.
• Предварительные результаты французского исследования SCANDARE с тем же тестом сходны.

Что следует учитывать

• Первичная конечная точка не достигнута: главный вопрос состоял в том, предсказывает ли ctDNA патоморфологический полный ответ; ответ — «нет». Наиболее сильные данные получены во вторичных и поисковых анализах.
• Малые группы и широкие доверительные интервалы: доверительный интервал для HR 128 — от 15 до 1 083. Поскольку рецидивов мало, величина риска неточна: направление эффекта очевидно, его масштаб — нет.
• Не отражает современное лечение: большинство пациенток лечились без иммунотерапии. Будут ли результаты такими же при стандартной сегодня для тройного негативного рака схеме KEYNOTE-522, неизвестно.
• Клиническая польза не показана: исследование демонстрирует, что тест точно стратифицирует риск (клиническая валидность), но не показывает, что изменение лечения по ctDNA улучшает выживаемость (клиническая полезность). Редактор журнала Kathy Miller также предупредила, что прекращение эффективного лечения у пациентки с отрицательной ctDNA или назначение неэффективной, но токсичной терапии пациентке с положительной ctDNA может причинить вред.
• Конфликт интересов (на что обращать внимание при чтении исследований): компания — производитель теста (Personalis) частично финансировала исследование, и среди авторов есть её сотрудники.
• Остаточная опухолевая нагрузка не оценивалась: индекс остаточной опухолевой нагрузки (RCB) определён не у всех пациенток, поэтому сравнить его с ctDNA не удалось.

Что это означает на практике?

• ctDNA не заменяет операцию: отрицательный результат ctDNA после неоадъювантной терапии не позволяет надёжно утверждать, что опухоль полностью исчезла. Операция остаётся стандартом.
• Очень точная стратификация риска: положительная ctDNA после операции — признак болезни, которая ещё не видна при визуализации, но с высокой вероятностью осталась в организме. Отрицательный результат, особенно при тройном негативном раке, указывает на очень благоприятный прогноз.
• Менять лечение пока рано: не доказано, что дополнительное лечение при положительной ctDNA или его деэскалация при отрицательной улучшает выживаемость. Пациентки с положительной ctDNA — подходящие кандидатки для клинических исследований, нацеленных на молекулярный рецидив (например, ASPRIA, NCT04434040).
• Польза раннего выявления рецидива неясна: ctDNA значительно чувствительнее классических онкомаркеров, таких как CA 15-3, и может указывать на рецидив за несколько месяцев; однако при раке молочной железы не доказано, что более раннее лечение метастатической болезни увеличивает продолжительность жизни.
• Инструмент для будущих исследований: исследования деэскалации лечения при отрицательной ctDNA и его усиления при положительной можно спланировать эффективнее и с меньшим числом участниц.

Практические советы для пациенток и их близких

• Если вы получаете лечение до операции, обсудите с онкологом, как результат гистологического исследования после операции (достигнут ли полный ответ) повлияет на дальнейшее лечение.
• Тест ctDNA пока не является рутинным; если вы думаете его пройти, заранее спросите, изменит ли его результат ваше лечение.
• Отсутствие патоморфологического полного ответа само по себе не означает неблагоприятного прогноза; потребность в послеоперационном лечении индивидуальна; в этом исследовании у значительной части пациенток без полного ответа прогноз был очень хорошим.
• Не прекращайте самостоятельно рекомендованное послеоперационное лечение (капецитабин, T-DM1, иммунотерапию и др.) на основании результата ctDNA; побочные эффекты иммунотерапии контролируйте вместе с лечащей командой.
• При необходимости получите второе мнение; во время лечения также важны физическая активность и реабилитация.

Часто задаваемые вопросы

Что такое тест ctDNA при раке молочной железы?

Это анализ крови, измеряющий циркулирующие в крови фрагменты ДНК опухолевого происхождения. В опухоль-информированных тестах сначала определяют мутации в опухолевой ткани, а затем ищут эти мутации в крови. Цель — выявить остаточную болезнь, не видимую при визуализации.

Если ctDNA отрицательная, операция не нужна?

Нет. В PREDICT-DNA у 40% пациенток с отрицательной ctDNA до операции при операции всё же обнаружена остаточная опухоль. ctDNA не может заменить операцию.

Что будет, если ctDNA после операции окажется положительной?

В этом исследовании у всех пациенток с положительной ctDNA после операции, наблюдавшихся не менее 3 лет, болезнь вернулась. Однако пока не показано, что дополнительное лечение меняет исход у таких пациенток; оптимальный вариант — участие в клиническом исследовании.

Выполняют ли тест ctDNA в Турции и покрывает ли его SGK?

Опухоль-информированные ультрачувствительные тесты ctDNA в Турции рутинно не выполняются; образцы, как правило, отправляют за рубеж, и их стоимость не покрывается SGK.

Глоссарий

ctDNA (циркулирующая опухолевая ДНК)

Фрагменты ДНК, попадающие в кровь из опухолевых клеток.

Минимальная остаточная болезнь (MRD)

Микроскопический рак, оставшийся в организме после лечения и не видимый при визуализации.

Неоадъювантная терапия

Лекарственное лечение, проводимое до операции.

Патоморфологический полный ответ (pCR)

Отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в удалённой ткани молочной железы и подмышечных лимфатических узлах.

Прогностическая ценность отрицательного результата

Вероятность того, что у человека с отрицательным результатом теста болезни действительно нет.

ppm (частей на миллион)

Количество фрагментов опухолевой ДНК на миллион фрагментов нормальной ДНК в крови.

Выживаемость без инвазивных событий

Время без рецидива инвазивного рака молочной железы, нового онкологического заболевания или ухода из жизни.