Mechanismus der von Krebszellen entwickelten Resistenz gegen Immuntherapie entdeckt

Immuntherapien revolutionieren die moderne Krebsbehandlung. Ihr Ziel ist, zu verhindern, dass das Immunsystem von Krebszellen als „Freund“ wahrgenommen wird. Bei manchen Patienten lieferten Immuntherapien jedoch nicht die erwarteten Ergebnisse. Cancer Discoveryveröffentlichte eine Studie, nach der Mutationen bestimmter Gene das Ansprechen auf Immuntherapie bestimmen.

Immuntherapien beruhen grundsätzlich darauf, die Wechselwirkung der Proteine PD1 und PD-L1 zu unterbrechen. Die 10 grundlegenden Eigenschaften einer Krebszelleumfassen auch die Fähigkeit, gegenüber dem Immunsystem unsichtbar zu werden. Dies erreichen Krebszellen durch den „PDL-1“-Rezeptor auf ihrer Oberfläche, der Immunzellen dazu bringt, sie als Freund wahrzunehmen. Das „PD1“-Protein der Immunzellen bindet an „PD-L1“ und lässt die Krebszelle als freundlich erscheinen. Pembrolizumab als Immuncheckpoint-Inhibitor beziehungsweise -Regulator soll diese Bindung verhindern. Pembrolizumabbrachte zwar gute Ergebnisse, doch bei manchen Patienten war der Erfolg gering. Um die Ursache mithilfe der Genetik zu verstehen, analysierten Forscher Tumorproben der Patienten während und nach der Immuntherapie.

Forschungsergebnisse:

• Mutationen der Gene JAK1 / JAK 2 in Tumorzellen hielten das PD-L1-Protein inaktiv. Patienten mit Tumoren mit JAK1/JAK2-Mutationen sprachen nicht auf Immuntherapie an.

Zu betonen ist, dass JAK-Gene an Signalwegen beteiligt sind, über die das Immunsystem von Krebszellen erkannt wird. T-Zellen als Immunzellen versuchen Krebszellen zu erkennen, indem sie das Molekül Interferon gamma ausschütten. Diese Immuntherapien sollen mit Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern ermöglichen, dass T-Zellen Krebszellen gezielt erkennen und Interferon gamma gegen sie ausschütten. Es ist für die Immunantwort gegen Krebs sehr wichtig. Um dem zu begegnen, veränderten Krebszellen die Interferon-gamma-Signalwege durch Mutationen und verhinderten den Angriff der nach Immuntherapie aktivierten T-Zellen. Durch Inaktivierung sowohl der PD-L1-Expression als auch der Interferonsignalwege entstand so eine primäre Immuntherapieresistenz.

Was bedeutet diese Studie klinisch?

• Durch genetische Analysen der betreffenden Mutationen könnte die am besten geeignete Patientengruppe für eine Immuntherapie ausgewählt werden.
• Die Aufklärung der Immuntherapieresistenz ist für die Entwicklung von Hemmstoffen gegen die daran beteiligten Proteine von großer Bedeutung.