Открыт механизм устойчивости раковых клеток к иммунотерапии

Иммунотерапия совершает революцию в современном лечении рака. Её цель — не позволить раковым клеткам представлять иммунную систему «другом». Однако у части пациентов иммунотерапия не давала ожидаемых результатов. Cancer Discoveryопубликовал исследование, согласно которому мутации определённых генов определяют ответ на иммунотерапию.

Иммунотерапии основной принцип — прерывание взаимодействия белков PD1 и PD-L1. Из 10 основных свойств раковой клеткиодно — способность для иммунной системы становиться невидимой. Это достигается поверхностным рецептором PDL-1, позволяющим иммунным клеткам воспринимать опухоль как друга. Белок PD1 иммунной клетки связывается с PD-L1, делая раковую клетку «дружественной». Регулятор иммунных контрольных точек (immune checkpoint inhibitors = immune checkpoint regulators) пембролизумаб препятствует этому связыванию. Пембролизумабдаёт хорошие результаты, но у некоторых пациентов успех был низким. С помощью генетики исследователи пытались понять причину, анализируя опухолевые образцы пациентов при иммунотерапии и после неё.

Согласно результатам исследования:

• Мутации JAK1 / JAK 2 опухолевых клеток делали белок PD-L1 неактивным. Пациенты с опухолями, имеющими мутации JAK1/JAK2, не отвечали на иммунотерапию.

Важно подчеркнуть участие генов JAK в путях, позволяющих иммунной системе распознавать раковые клетки. Иммунные T-клетки выделяют молекулу интерферон-гамма для распознавания рака. Основная цель иммунотерапии — антителами anti-PD1 или anti-PD-L1 обеспечить специфическое распознавание опухоли T-клетками и выделение против неё интерферона-гамма. Он крайне важен для противоракового иммунного ответа. Чтобы справиться, раковые клетки подвергают сигнальные пути интерферона-гамма мутациям, не позволяя активированным после иммунотерапии T-клеткам атаковать. Поддерживая неактивность и экспрессии PD-L1, и интерфероновых путей, они развивают первичную устойчивость к иммунотерапии.

Каково клиническое значение исследования?

• Выявление соответствующих мутаций генетическим анализом позволяет выбрать наиболее подходящих для иммунотерапии пациентов.
• Выяснение устойчивости к иммунотерапии крайне важно для разработки ингибиторов белков, участвующих в этой устойчивости.