Kanser Hücrelerinin İmmünoterapiye Karşı Geliştirdiği Direncin Mekanizması Keşfedildi

İmmünoterapiler modern kanser tedavileri arasında devrim yaratmaktadır. İmmunoterapilerin amacı bağışıklık sisteminin kanser hücreleri tarafından “dost olarak algılanmasını” engellemektir. Ancak İmmünoterapilerin bazı hastalarda beklenen sonuçları vermemekteydi. Cancer Discovery’de yayımlanan çalışmaya göre belirli genlerdeki mutasyonlar immünoterapiye yanıtı belirlemektedir.

İmmünoterapilerin temel prensibi PD1 ve PD-L1 adlı proteinlerin etkileşimini kesmeye yöneliktir. Kanser hücresinin 10 temel özelliğinden biri de bağışıklık sistemine görünmez olmayı becerebilmesidir. Bunu bağışıklık sistemi hücrelerinin kendilerini dost olarak algılamasını sağlayan “PDL-1” reseptörünü yüzeylerinde taşıyarak gerçekleştirir. Böylelikle bağışıklık sistemi hücrelerindeki “PD1” proteini “PD-L1”e bağlanarak kanser hücresinin “dost” olarak görünmesini sağlar. Bağışıklık sistemi kontrol noktası düzenleyicilerden (immune checkpoint inhibitors = immune checkpoint regulators) Pembrolizumab’ın amacı bu bağlanmayı engellemektir. Pembrolizumabla iyi sonuçlar alınmasına rağmen bazı hastalarda başarı oldukça düşüktü. Araştırmacılar, bu durumun sebebini genetik biliminin de desteğiyle, hastaların immünoterapi ve sonrasındaki tümör örnekleri analiz ederek anlamaya çalışmışlardır.

Araştırma Sonuçlarina Göre:

• Tümör hücrelerindeki JAK1 / JAK 2 genlerinde meydana gelen mutasyonların PD-L1 proteinini inaktif durumda olmasına neden olduğu tespit edilmiştir. JAK1/JAK2 genlerinde mutasyon bulunan tümörlere sahip hastaların immünoterapiye cevap vermediği görülmüştür.

Önemle vurgulamak gerekir ki JAK genleri, bağışıklık sisteminin kanser hücreleri tarafından tanınmasını sağlayan yolaklarda görev almaktadır. Bağışıklık sistemi hücreleri olan T hücreleri interferon gama adlı molekül salgıyarak kanser hücrelerini tanımaya çalışır. Bu immünoterapilerin temel amacı anti-PD1 ya da anti-PD-L1 antikorları kullanarak T hücrelerinin özgül olarak kanser hücresini tanımasını ve onlara karşı interferon gama salgılamasını sağlar. İnterferon gama kansere karşı bağışıklık tepkisinin oluşmasında çok önemli bir yere sahiptir. Kanser hücreleri bu durumla baş edebilmek için interferon gama sinyal yolaklarını mutasyona uğratarak immünoterapi sonrası aktifleşen T hücrelerinin atak yapmasını engellemişlerdir. Böylelikle hem PD-L1 eksresyonunu hem de interferon sinyal yolaklarını inaktif durumda tutarak immünoterapiye karşı birincil direnç gelişmiştir.

Peki Bu Çalışma Klinik Açıdan Ne İfade Ediyor?

• Genetik analizlerle ilgili mutasyonlar belirlenerek immünoterapi için en uygun hasta grubu seçilebilir.
• İmmünoterapi direncinin aydınlatılması, immünoterapi direncinde görev alan proteinlere karşı inhibitör (baskılayıcı) geliştirilmesinde büyük bir öneme sahiptir.