Wirksamkeit von Lorlatinib und Krizotinib im Gehirn bei ALK-positivem Lungenkrebs

Der ALK-Rezeptor (anaplastische Lymphomkinase) wird beim Menschen durch das ALK-Gen kodiert und ist für Wachstum und Vermehrung verantwortlich. Eine Veränderung des ALK-Gens, die Fusion mit dem EML4-Gen, kann Lungenkrebs auslösen. Dies ist eine wichtige Ursache von Lungenkrebs bei Nichtrauchern.

Das EML4-ALK-Fusionsgen ist für nichtkleinzelligen Lungenkrebs (KHDAK) in etwa 5% der Fälle verantwortlich. Dies erscheint wenig, entspricht angesichts der weltweiten Häufigkeit von Lungenkrebs aber jährlich 70 Tausend neuen Patienten.

Das ALK-Gen wurde 1977 entdeckt. 1983 wurde ein Zusammenhang von ALK mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (KHDAK) und Lymphomen festgestellt. 2007 wurde die ALK-EML4-Fusionsmutation bei KHDAK beschrieben. 2011 erhielt krizotinib (Xalkori) als erstes zielgerichtetes Medikament gegen ALK-positiven Lungenkrebs die FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde). Später wurden auch seritinib, alektinib, brigatinib und zuletzt lorlatinib für ALK-positiven Lungenkrebs zugelassen.

Fortgeschrittener ALK-positiver Lungenkrebs neigt zu Metastasen im Gehirn (Ausbreitung). Nach der Ausbreitung ins Gehirn ist der Krankheitsverlauf bekanntermaßen ungünstiger. Gegen ALK-Fusionen entwickelte zielgerichtete Medikamente unterscheiden sich in ihrer Wirksamkeit gegen Hirnmetastasen.

Im Journal of Clinical Oncology wurde am 9. Juli 2022 die Phase-III-Studie CROWN vorgestellt. Gegenüber krizotinib verbesserte lorlatinib signifikant das progressionsfreie Überleben und das Risiko der Progression von Hirnmetastasen bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem Lungenkrebs, mit oder ohne Hirnmetastasen bei der Diagnose.

Lorlatinib hatte am 3. März 2021 die FDA-Zulassung als Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem ALK-positivem Lungenkrebs erhalten. In der Türkei ist es für diese Erstlinienbehandlung auch vom türkischen Gesundheitsministerium zugelassen.

Einzelheiten der CROWN-Studie

Die Patienten erhielten nach zufälliger Zuteilung entweder einmal täglich 100 mg lorlatinib (149 Patienten) oder zweimal täglich 250 mg krizotinib (147 Patienten). Ein Wechsel zwischen den Medikamentengruppen war nicht erlaubt.

Zu Beginn hatten 38 Patienten (26%) der lorlatinib-Gruppe und 40 (27%) der krizotinib-Gruppe Hirnmetastasen. Davon hatten 8 (21%) beziehungsweise 10 (25%) bereits eine Hirnbestrahlung erhalten.

Wichtige Ergebnisse

Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Beginn wurde das mediane progressionsfreie Überleben unter lorlatinib nicht erreicht, da mehr als die Hälfte weiter auf die Behandlung ansprach. Im Krizitonib-Arm betrug es 7,2 Monate.

Lorlatinib senkte das Risiko einer Krebsprogression um 80% (hazard ratio [HR] = 0,20, 95% CI = 0,10–0,43, P < 0,0001).

Das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten betrug im lorlatinib-Arm 78% und im krizotinib-Arm 22%.

Auch ohne Hirnmetastasen zu Beginn wurde das mediane progressionsfreie Überleben unter lorlatinib nicht erreicht. Unter krizotinib waren es 11 Monate. In dieser Gruppe betrug das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten 78% gegenüber 45%.

Die kumulative Häufigkeit einer Progression im Gehirn betrug bei Hirnmetastasen zu Beginn 7% gegenüber 72% und ohne solche Metastasen 1% gegenüber 18%.

Medikamentenbedingte Nebenwirkungen im Gehirn traten bei 35% der lorlatinib-Gruppe und 11% der krizotinib-Gruppe auf (leichte Nebenwirkungen der Grade 1-2: 90% gegenüber 100%; schwere Nebenwirkungen des Grades 3: 10% gegenüber 0%). Von insgesamt 86 unerwünschten Ereignissen in der lorlatinib-Gruppe wurden 62% ohne Eingriff und 23% durch Anpassung der lorlatinib-Dosis (Reduktion oder Unterbrechung), mit oder ohne Begleitmedikamente, behandelt. Bei zwei Patienten wurde lorlatinib abgesetzt.

Fazit

Als Erstlinienbehandlung verbesserte lorlatinib bei fortgeschrittenem ALK-positivem nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit oder ohne anfängliche Hirnmetastasen das progressionsfreie Überleben und verringerte die Progression im Gehirn gegenüber krizotinib. Die Hälfte aller unerwünschten Ereignisse im Gehirn bildete sich ohne Eingriff oder durch Dosisanpassung zurück.