ALK (anaplastik lenfoma kinaz) reseptörü, insanlarda ALK geni tarafından kodlanan büyüme ve çoğalmadan sorumlu bir reseptördür. ALK geni, EML4 geni ile füzyona uğradığında (birleşme), akciğer kanserini tetikleyebilir. Sigara içmeyenlerde görülen akciğer kanserinin önemli nedenlerinden biri de bu durumdur.
EML4-ALK füzyon geni küçük hücre dışı akciğer kanserlerinin (KHDAK) yaklaşık %5'inden sorumludur. Bu oran az gelebilir, fakat akciğer kanserinin dünya genelinde görülme sıklığı düşünülürse, bu oran yılda 70 bin yeni akciğer kanserli hastaya karşılık gelmektedir.
ALK geni 1977 yılında keşfedilmiştir. 1983'te, ALK ile küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve lenfoma ilişkisi saptandı. 2007'de ALK-EML4 füzyon mutasyonu KHDAK'da tanımlandı. 2011'te ALK-pozitif akciğerine karşı ilk akıllı ilaç olan krizotinib (Xalkori) FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı aldı. Daha sonraki yıllarda seritinib, alektinib, brigatinib ve son olarak lorlatinib ALK-pozitif akciğer kanseri için FDA onayı aldı.
İleri evre ALK pozitif akciğer kanserleri, beyne metastaz yapma (yayılma) eğilimindedir ve kanser beyne metastaz yaptıktan sonra hastalık gidişatının daha olumsuz olduğu bilinmektedir. ALK füzyonuna karşı geliştirilen akıllı ilaçların beyin metastazlarına karşı etkinlikleri farklıdır.
Journal of Clinical Oncology'de 9 temmuz 2022'de bildirilen faz III CROWN çalışmasında, lorlatinibin krizotinibe kıyasla, progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalımı ve beyin metastazı progresyon riskini, tanıda beyin metastazı olan veya olmayan, daha önce tedavi görmemiş ileri evre ALK-pozitif akciğer kanserli hastalarda anlamlı derecede iyileştirdiği görüldü.
Lorlatinib, 3 Mart 2021'de, ileri evre ALK-pozitif akciğer kanseri birinci basamak tedavisi olarak FDA onayı almıştı. Lorlatinib ayrıca ülkemizde ileri evre ALK-pozitif akciğer kanseri birinci basamak tedavisi için T.C. Sağlık Bakanlığı ruhsatına sahiptir.
CROWN Çalışmasının Detayları
Araştırmada, hastalar günde bir kez 100 mg lorlatinib (149 hasta) veya günde iki kez 250 mg krizotinib (147 hasta) alacak şekilde rastgele seçilmiştir; ilaç grupları arasında geçişe izin verilmedi.
Başlangıçtaki beyin metastazları lorlatinib grubunda 38 hastada (%26) ve krizotinib grubunda 40 hastada (%27) mevcuttu. Bu hastaların 8'i (%21) ve 10'u (%25) önceden beyin radyoterapisi almıştı.
Önemli Bulgular
Başlangıç beyin metastazları olan hastalar arasında, lorlatinib alan hastaların yarısından çoğu tedaviye yanıt vermeye devam ettiği için ortanca progresyonsuz sağkalıma ulaşılamadı. Krizitonib kolunda ise bu süre 7,2 ay idi.
Lorlatinib kullanımı, kanserin ilerleme riskini %80 azalttı (hazard ratio [HR] = 0.20, 95% CI = 0.10–0.43, P < .0001).
12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı, lorlatinib kolunda %78'e iken, krizotinib kolunda %22 idi.
Başlangıç beyin metastazı olmayan ve lorlatinib alan hastalarda ortanca progresyonsuz sağkalıma ulaşılamadı. Buna karşın krizotinib için bu süre 11 ay idi. Bu grup için 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranları %78'e karşı %45 idi.
Beyin progresyonunun toplam sıklığı, başlangıçta beyin metastazı olan hastalarda %7'ye karşı %72 ve başlangıç metastazı olmayanlarda %1'e karşı %18'dir.
İlaçlara bağlı beyin yan etkileri, lorlatinib grubundaki hastaların %35'inde ve krizotinib grubunun %11'inde meydana geldi (derece 1-2 hafif yan etkiler %90'a karşı %100; derece 3 ciddi yan etkiler %10'a karşı %0). Lorlatinib grubundaki toplam 86 advers olayın %62'si müdahale olmadan ve %23'ü eşzamanlı ilaçla veya ilaçsız lorlatinib doz modifikasyonu (azaltma veya kesinti) ile yönetildi; lorlatinib iki hastada kesildi.
Sonuç
Birinci basamak tedavi olarak lorlatinib, başlangıçta beyin metastazı olan veya olmayan ileri evre ALK-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan hastalarda progresyonsuz sağkalım sonuçlarını iyileştirdi ve beyin progresyonunu krizotinibe kıyasla azalttı. Tüm beyin advers olaylarının yarısı, müdahale olmadan veya lorlatinib doz modifikasyonu ile çözüldü.
