ALK-დადებითი ფილტვის კიბო: ლორლატინიბისა და კრიზოტინიბის თავის ტვინში ეფექტურობის შედარება

ALK-ის (ანაპლასტიკური ლიმფომის კინაზის) რეცეპტორი ადამიანებში ALK გენით კოდირებული რეცეპტორია, რომელიც ზრდასა და გამრავლებაზეა პასუხისმგებელი. ALK გენი, EML4 გენთან შერწყმისას (ფუზია) შეიძლება ფილტვის კიბოს გამომწვევი გახდეს. ეს მდგომარეობა არამწეველებში ფილტვის კიბოს ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი მიზეზია.

შერწყმული EML4-ALK გენი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოების (KHDAK) დაახლოებით 5%-ზეა პასუხისმგებელი. ეს მაჩვენებელი შეიძლება მცირე ჩანდეს, თუმცა მსოფლიოში ფილტვის კიბოს სიხშირის გათვალისწინებით იგი წელიწადში ფილტვის კიბოთი დაავადებულ 70 ათას ახალ პაციენტს შეესაბამება.

ALK გენი 1977 წელს აღმოაჩინეს. 1983 წელს ALK-ს ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოსთან (KHDAK) და ლიმფომასთან კავშირი გამოვლინდა. 2007 წელს ALK-EML4 შერწყმის მუტაცია KHDAK-ში აღწერეს. 2011 წელს ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს საწინააღმდეგო პირველმა მიზნობრივმა პრეპარატმა კრიზოტინიბმა (Xalkori) FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცება მიიღო. შემდგომ წლებში ALK-დადებითი ფილტვის კიბოსთვის FDA-ის დამტკიცება მიიღეს ცერიტინიბმა, ალექტინიბმა, ბრიგატინიბმა და ბოლოს ლორლატინიბმა.

შორსწასული სტადიის ALK-დადებით ფილტვის კიბოს თავის ტვინში მეტასტაზირების (გავრცელების) ტენდენცია ახასიათებს და ცნობილია, რომ თავის ტვინში მეტასტაზირების შემდეგ დაავადების მიმდინარეობა უფრო არასახარბიელოა. ALK-ის შერწყმის წინააღმდეგ შემუშავებული მიზნობრივი პრეპარატები თავის ტვინის მეტასტაზების მიმართ ეფექტურობით განსხვავდება.

Journal of Clinical Oncology-ში 2022 წლის 9 ივლისს გამოქვეყნებულ III ფაზის CROWN კვლევაში აღმოჩნდა, რომ ლორლატინიბი, კრიზოტინიბთან შედარებით, პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობას და თავის ტვინის მეტასტაზების პროგრესირების რისკს მნიშვნელოვნად აუმჯობესებდა მანამდე უმკურნალებელ, შორსწასული სტადიის ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც დიაგნოზის დასმისას თავის ტვინის მეტასტაზები ჰქონდათ ან არ ჰქონდათ.

ლორლატინიბმა შორსწასული სტადიის ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისთვის FDA-ის დამტკიცება 2021 წლის 3 მარტს მიიღო. ჩვენს ქვეყანაში ლორლატინიბს ასევე აქვს თურქეთის რესპუბლიკის ჯანმრთელობის სამინისტროს ლიცენზია შორსწასული სტადიის ALK-დადებითი ფილტვის კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისთვის.

CROWN კვლევის დეტალები

კვლევაში პაციენტები შემთხვევითი პრინციპით განაწილდნენ, რათა მიეღოთ დღეში ერთხელ 100 mg ლორლატინიბი (149 პაციენტი) ან დღეში ორჯერ 250 mg კრიზოტინიბი (147 პაციენტი); პრეპარატების ჯგუფებს შორის გადასვლა დაუშვებელი იყო.

საწყის ეტაპზე თავის ტვინის მეტასტაზები ჰქონდა ლორლატინიბის ჯგუფში 38 პაციენტს (26%), ხოლო კრიზოტინიბის ჯგუფში — 40 პაციენტს (27%). ამ პაციენტებიდან, შესაბამისად, 8-ს (21%) და 10-ს (25%) მანამდე თავის ტვინის რადიოთერაპია ჰქონდა ჩატარებული.

მნიშვნელოვანი მიგნებები

საწყის ეტაპზე თავის ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტებს შორის ლორლატინიბის მიმღებთა ნახევარზე მეტი მკურნალობას კვლავ პასუხობდა, ამიტომ პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის მედიანა ვერ იქნა მიღწეული. კრიზიტონიბის ჯგუფში კი ეს ხანგრძლივობა 7,2 თვე იყო.

ლორლატინიბის გამოყენებამ კიბოს პროგრესირების რისკი 80%-ით შეამცირა (საფრთხეთა თანაფარდობა [HR] = 0,20, 95% CI = 0,10–0,43, P < 0,0001).

12-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის მაჩვენებელი ლორლატინიბის ჯგუფში 78% იყო, ხოლო კრიზოტინიბის ჯგუფში — 22%.

საწყის ეტაპზე თავის ტვინის მეტასტაზების არმქონე, ლორლატინიბის მიმღებ პაციენტებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის მედიანა ვერ იქნა მიღწეული. ამის საპირისპიროდ, კრიზოტინიბისთვის ეს ხანგრძლივობა 11 თვე იყო. ამ ჯგუფში 12-თვიანი პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის მაჩვენებლები 78% და 45% იყო.

თავის ტვინში პროგრესირების ჯამური სიხშირე საწყის ეტაპზე თავის ტვინის მეტასტაზების მქონე პაციენტებში 7% იყო, 72%-თან შედარებით, ხოლო საწყის ეტაპზე მეტასტაზების არმქონეებში — 1%, 18%-თან შედარებით.

პრეპარატებთან დაკავშირებული თავის ტვინის გვერდითი მოვლენები ლორლატინიბის ჯგუფის პაციენტთა 35%-ში და კრიზოტინიბის ჯგუფის 11%-ში გამოვლინდა (1-2 ხარისხის მსუბუქი გვერდითი მოვლენები — 90%, 100%-თან შედარებით; 3 ხარისხის მძიმე გვერდითი მოვლენები — 10%, 0%-თან შედარებით). ლორლატინიბის ჯგუფში სულ 86 არასასურველი მოვლენის 62% ჩარევის გარეშე იმართებოდა, ხოლო 23% — ლორლატინიბის დოზის მოდიფიკაციით (შემცირება ან შეჩერება), თანმხლები მედიკამენტით ან მის გარეშე; ორ პაციენტში ლორლატინიბი შეწყდა.

დასკვნა

როგორც პირველი ხაზის მკურნალობამ, ლორლატინიბმა გააუმჯობესა პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის შედეგები და კრიზოტინიბთან შედარებით შეამცირა თავის ტვინში პროგრესირება შორსწასული სტადიის ALK-დადებითი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც საწყის ეტაპზე თავის ტვინის მეტასტაზები ჰქონდათ ან არ ჰქონდათ. თავის ტვინის ყველა არასასურველი მოვლენის ნახევარი ჩარევის გარეშე ან ლორლატინიბის დოზის მოდიფიკაციით მოგვარდა.