Comparație între eficacitatea cerebrală a lorlatinibului și crizotinibului în cancerul pulmonar ALK-pozitiv

Receptorul ALK (kinaza limfomului anaplazic), la om, este codificat de gena ALK și este un receptor responsabil de creștere și proliferare. Gena ALK, prin fuziune cu gena EML4 (unire), poate declanșa cancerul pulmonar. Acesta este unul dintre motivele importante ale cancerului pulmonar la nefumători.

Gena de fuziune EML4-ALK este responsabilă pentru cancerele pulmonare non-microcelulare (NSCLC) în aproximativ 5% din cazuri. Proporția poate părea mică, dar, ținând cont de frecvența cancerului pulmonar la nivel mondial, ea corespunde unui număr de 70 de mii de pacienți noi cu cancer pulmonar pe an.

Gena ALK a fost descoperită în 1977. În 1983, ALK a fost asociată cu cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC) și limfomul. În 2007, ALK-EML4 a fost identificată ca mutație de fuziune în NSCLC. În 2011, crizotinibul (Xalkori), primul medicament țintit împotriva cancerului pulmonar ALK-pozitiv, a primit aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA). În anii următori, ceritinibul, alectinibul, brigatinibul și, în cele din urmă, lorlatinibul au primit aprobarea FDA pentru cancerul pulmonar ALK-pozitiv.

Cancerele pulmonare ALK-pozitive în stadiu avansat au tendința de metastazare (răspândire) la creier și se știe că evoluția bolii este mai nefavorabilă după metastazarea cancerului la creier. Medicamentele țintite dezvoltate împotriva fuziunii ALK au eficacități diferite împotriva metastazelor cerebrale.

Journal of Clinical Oncology a publicat la 9 iulie 2022 studiul de fază III CROWN, în care s-a constatat că lorlatinibul, comparativ cu crizotinibul, a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără progresie (avansare a bolii) și riscul de progresie a metastazelor cerebrale la pacienții netratați anterior cu cancer pulmonar ALK-pozitiv avansat, cu sau fără metastaze cerebrale la diagnostic.

La 3 martie 2021, lorlatinibul primise aprobarea FDA ca tratament de primă linie pentru cancerul pulmonar ALK-pozitiv avansat. Lorlatinibul este autorizat și în Turcia de Ministerul Sănătății din Republica Turcia pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar ALK-pozitiv avansat.

Detaliile studiului CROWN

În studiu, pacienții au fost repartizați aleatoriu să primească 100 mg lorlatinib o dată pe zi (149 de pacienți) sau 250 mg crizotinib de două ori pe zi (147 de pacienți); trecerea între grupurile de medicamente nu a fost permisă.

La început, metastazele cerebrale erau prezente la 38 de pacienți (26%) din grupul cu lorlatinib și la 40 de pacienți (27%) din grupul cu crizotinib. Dintre acești pacienți, 8 (21%) și, respectiv, 10 (25%) primiseră anterior radioterapie cerebrală.

Constatări importante

La pacienții cu metastaze cerebrale inițiale, supraviețuirea mediană fără progresie nu a fost atinsă, deoarece peste jumătate dintre cei care primeau lorlatinib continuau să răspundă la tratament. În brațul cu crizotinib, această durată era de 7,2 luni.

Utilizarea lorlatinibului a redus riscul de progresie a cancerului cu 80% (hazard ratio [HR] = 0,20, 95% CI = 0,10–0,43, P < 0,0001).

Rata supraviețuirii fără progresie la 12 luni era de 78% în brațul cu lorlatinib și de 22% în cel cu crizotinib.

La pacienții fără metastaze cerebrale inițiale care primeau lorlatinib, supraviețuirea mediană fără progresie nu a fost atinsă. În schimb, pentru crizotinib această durată era de 11 luni. În acest grup, ratele supraviețuirii fără progresie la 12 luni erau de 78% față de 45%.

Incidența cumulată a progresiei cerebrale era de 7% față de 72% la pacienții cu metastaze cerebrale inițiale și de 1% față de 18% la cei fără metastaze inițiale.

Reacțiile adverse cerebrale legate de medicamente au apărut la 35% dintre pacienții din grupul cu lorlatinib și la 11% din grupul cu crizotinib (reacții adverse ușoare de grad 1-2: 90% față de 100%; reacții adverse grave de grad 3: 10% față de 0%). Dintre cele 86 de evenimente adverse din grupul cu lorlatinib, 62% au fost gestionate fără intervenție și 23% prin modificarea dozei de lorlatinib (reducere sau întrerupere), cu sau fără medicație concomitentă; lorlatinibul a fost oprit la doi pacienți.

Concluzie

Ca tratament de primă linie, lorlatinibul a îmbunătățit rezultatele supraviețuirii fără progresie și a redus progresia cerebrală față de crizotinib la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular ALK-pozitiv avansat, cu sau fără metastaze cerebrale inițiale. Jumătate dintre toate evenimentele adverse cerebrale s-au rezolvat fără intervenție sau prin modificarea dozei de lorlatinib.