Сравнение эффективности лорлатиниба и кризотиниба в головном мозге при ALK-положительном раке легкого

Рецептор ALK — киназы анапластической лимфомы у человека кодируется геном ALK и отвечает за рост и размножение клеток. Ген ALK, соединяясь с геном EML4, может запускать развитие рака легкого. Это одна из важных причин рака легкого у некурящих.

Слитный ген EML4-ALK обусловливает немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) примерно в 5% случаев. Эта доля может показаться небольшой, но с учетом мировой распространенности рака легкого она соответствует 70 тысячам новых пациентов ежегодно.

Ген ALK был открыт в 1977 году. В 1983 году установили связь ALK с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и лимфомой. В 2007 году в НМРЛ описали слияние ALK-EML4. В 2011 году первый таргетный препарат против ALK-положительного рака легкого, кризотиниб (Xalkori), получил одобрение FDA — Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США. Позднее для ALK-положительного рака легкого FDA одобрило церитиниб, алектиниб, бригатиниб и, наконец, лорлатиниб.

Распространенный ALK-положительный рак легкого склонен к метастазированию в головной мозг. Известно, что после появления метастазов в мозге прогноз становится менее благоприятным. Таргетные препараты против слияния ALK различаются по эффективности в отношении метастазов в мозг.

В Journal of Clinical Oncology 9 июля 2022 года были опубликованы результаты исследования фазы III CROWN: по сравнению с кризотинибом лорлатиниб значительно улучшил выживаемость без прогрессирования и снизил риск прогрессирования метастазов в мозге у ранее не леченных пациентов с распространенным ALK-положительным раком легкого, независимо от наличия метастазов в мозге на момент диагноза.

Лорлатиниб получил одобрение FDA для первой линии распространенного ALK-положительного рака легкого 3 марта 2021 года. В Турции он также имеет разрешение Министерства здравоохранения для первой линии лечения этого заболевания.

Подробности исследования CROWN

Пациентов рандомизировали для приема лорлатиниба по 100 mg один раз в день — 149 пациентов — или кризотиниба по 250 mg дважды в день — 147 пациентов. Переход между группами препаратов не разрешался.

Исходные метастазы в мозге имелись у 38 пациентов (26%) в группе лорлатиниба и у 40 (27%) в группе кризотиниба. Из них 8 (21%) и 10 (25%) соответственно ранее получили лучевую терапию головного мозга.

Основные результаты

У пациентов с исходными метастазами в мозге медиана выживаемости без прогрессирования в группе лорлатиниба не была достигнута: более половины продолжали отвечать на лечение. В группе кризотиниба она составила 7,2 месяца.

Лорлатиниб снизил риск прогрессирования рака на 80%: отношение рисков [HR] = 0,20, 95% ДИ = 0,10–0,43, P < 0,0001.

Выживаемость без прогрессирования через 12 месяцев составила 78% в группе лорлатиниба и 22% в группе кризотиниба.

У пациентов без исходных метастазов в мозге, получавших лорлатиниб, медиана выживаемости без прогрессирования также не была достигнута; при кризотинибе она составила 11 месяцев. В этой группе показатели через 12 месяцев составили 78% против 45%.

Совокупная частота прогрессирования в головном мозге составила 7% против 72% при исходных метастазах и 1% против 18% при их отсутствии.

Связанные с препаратами нежелательные явления со стороны головного мозга возникли у 35% пациентов группы лорлатиниба и у 11% группы кризотиниба. Легкие явления степени 1-2 составили 90% против 100%, серьезные явления степени 3 — 10% против 0%. Из 86 нежелательных явлений в группе лорлатиниба 62% удалось контролировать без вмешательства, а 23% — изменением дозы лорлатиниба, ее снижением или перерывом, с сопутствующими препаратами либо без них. У двух пациентов лорлатиниб отменили.

Вывод

В первой линии лечения распространенного ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого лорлатиниб улучшил выживаемость без прогрессирования и уменьшил прогрессирование в головном мозге по сравнению с кризотинибом, независимо от исходных метастазов в мозге. Половина всех нежелательных явлений со стороны головного мозга разрешилась без вмешательства или после изменения дозы лорлатиниба.