ALK-pozitiv ağciyər xərçəngində lorlatinib və krizotinibin beyində effektivliyinin müqayisəsi

ALK (anaplastik limfoma kinaza) reseptoru, insanlarda ALK geni tərəfindən kodlanan, böyümə və çoxalmaya cavabdeh reseptordur. ALK geni, EML4 geni ilə füzyona uğradıqda (birləşdikdə) ağciyər xərçəngini tətikləyə bilər. Siqaret çəkməyənlərdə görülən ağciyər xərçənginin mühüm səbəblərindən biri də budur.

EML4-ALK füzyon geni kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənglərinin (KHDAK) təxminən 5%-inə cavabdehdir. Bu nisbət az görünə bilər, lakin dünyada ağciyər xərçənginin rastgəlmə tezliyi nəzərə alındıqda bu göstərici ildə 70 min yeni ağciyər xərçəngi xəstəsinə uyğun gəlir.

ALK geni 1977-ci ildə aşkar edilib. 1983-cü ildə ALK ilə kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) və limfoma arasında əlaqə müəyyən edildi. 2007-ci ildə ALK-EML4 füzyon mutasiyası KHDAK-da təsvir edildi. 2011-ci ildə ALK-pozitiv ağciyər xərçənginə qarşı ilk hədəfli dərman olan krizotinib (Xalkori) FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi aldı. Sonrakı illərdə seritinib, alektinib, brigatinib və nəhayət lorlatinib ALK-pozitiv ağciyər xərçəngi üçün FDA təsdiqi aldı.

İrəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv ağciyər xərçəngləri beyinə metastaz verməyə (yayılmağa) meyillidir və xərçəng beyinə metastaz verdikdən sonra xəstəliyin gedişinin daha mənfi olduğu məlumdur. ALK füzyonuna qarşı hazırlanmış hədəfli dərmanların beyin metastazlarına qarşı effektivliyi fərqlidir.

Journal of Clinical Oncology jurnalında 9 iyul 2022-ci ildə bildirilmiş faza III CROWN tədqiqatında lorlatinibin krizotiniblə müqayisədə proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalımı və beyin metastazlarının proqressiyası riskini diaqnoz zamanı beyin metastazı olan və ya olmayan, əvvəllər müalicə almamış, irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv ağciyər xərçəngi xəstələrində əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığı görüldü.

Lorlatinib 3 mart 2021-ci ildə irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv ağciyər xərçənginin birinci xətt müalicəsi kimi FDA təsdiqi almışdı. Lorlatinib həmçinin ölkəmizdə irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv ağciyər xərçənginin birinci xətt müalicəsi üçün T.C. Səhiyyə Nazirliyinin qeydiyyatına malikdir.

CROWN tədqiqatının təfərrüatları

Tədqiqatda xəstələr gündə bir dəfə 100 mg lorlatinib (149 xəstə) və ya gündə iki dəfə 250 mg krizotinib (147 xəstə) almaq üçün təsadüfi seçildilər; dərman qrupları arasında keçidə icazə verilmədi.

Başlanğıcda lorlatinib qrupundakı 38 xəstədə (26%), krizotinib qrupundakı 40 xəstədə (27%) beyin metastazları var idi. Bu xəstələrin müvafiq olaraq 8-i (21%) və 10-u (25%) əvvəllər beyin radioterapiyası almışdı.

Mühüm nəticələr

Başlanğıcda ​​beyin metastazları olan xəstələr arasında lorlatinib alanların yarısından çoxu müalicəyə cavab verməyə davam etdiyinə görə median proqressiyasız sağqalıma çatılmadı. Krizotinib qolunda isə bu müddət 7,2 ay idi.

Lorlatinib istifadəsi xərçəngin irəliləmə riskini 80% azaltdı (hazard ratio [HR] = 0.20, 95% CI = 0.10–0.43, P < .0001).

12 aylıq proqressiyasız sağqalım dərəcəsi lorlatinib qolunda 78%, krizotinib qolunda isə 22% idi.

Başlanğıcda ​​beyin metastazı olmayan və lorlatinib alan xəstələrdə median proqressiyasız sağqalıma çatılmadı. Krizotinib üçün isə bu müddət 11 ay idi. Bu qrupda 12 aylıq proqressiyasız sağqalım dərəcələri 78%-ə qarşı 45% idi.

Beyində proqressiyanın kumulyativ tezliyi başlanğıcda beyin metastazı olan xəstələrdə 7%-yə qarşı 72%, başlanğıcda metastazı olmayanlarda isə 1%-ə qarşı 18% idi.

Dərmanlarla əlaqəli beyin yan təsirləri lorlatinib qrupundakı xəstələrin 35%-ində və krizotinib qrupunun 11%-ində yarandı (dərəcə 1-2 yüngül yan təsirlər 90%-a qarşı 100%; dərəcə 3 ciddi yan təsirlər 10%-a qarşı 0%). Lorlatinib qrupunda cəmi 86 arzuolunmaz hadisənin 62%-si müdaxiləsiz, 23%-ü isə yanaşı dərmanla və ya dərmansız lorlatinib dozasının dəyişdirilməsi (azaldılması və ya fasilə verilməsi) ilə idarə olundu; iki xəstədə lorlatinib dayandırıldı.

Nəticə

Birinci xətt müalicəsi kimi lorlatinib başlanğıcda beyin metastazı olan və ya olmayan, irəliləmiş mərhələli ALK-pozitiv kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrində proqressiyasız sağqalım nəticələrini yaxşılaşdırdı və beyində proqressiyanı krizotiniblə müqayisədə azaltdı. Beyindəki bütün arzuolunmaz hadisələrin yarısı müdaxiləsiz və ya lorlatinib dozasının dəyişdirilməsi ilə aradan qalxdı.