ییل ۱۹۴۲: گودمن، گیلمن و آزمون خردل نیتروژنی، بیمار جی‌دی و نخستین پاسخ ثبت‌شدهٔ شیمی‌درمانی | روز ۱۱۵
در این مقاله
«جی‌دی» و دوز پنهان: گودمن، گیلمن و نخستین آزمون شیمی‌درمانی در ییل، ۱۹۴۲
در روز ۱۱۴ سه ابزار سال ۱۹۴۱ را کنار هم گذاشتیم و آنچه را بر میز کم بود دیدیم: دارویی که به خون داده شود و به همهٔ بدن برسد. داستان آن دارو از جایی می‌آید که هیچ‌کس در آن به دنبال سرطان نبود، از پشت در قفل‌شدهٔ یک آزمایشگاه. امروز به سال ۱۹۴۲ می‌رویم، به اتاقی در یک بیمارستان در کانکتیکت؛ مردی آنجا بستری است که هویتش سال‌ها فقط با دو حرف یاد می‌شد.
داروی که برای سرطان جست‌وجو نمی‌شد
در آغاز ۱۹۴۲ دو داروشناس در ییل، لوئیس گودمن و آلفرد گیلمن، برای دفتر پژوهش و توسعهٔ علمی آمریکا (OSRD) کاری محرمانه انجام می‌دادند. موضوع، اثر ترکیبات «خردل» گوگردی و نیتروژنی بر بدن بود. این مواد از جنگ جهانی اول به‌عنوان عامل شیمیایی شناخته می‌شدند؛ پرسش اصلی این بود که یک عامل شیمیایی چگونه به بدن آسیب می‌زند و چه اقدام متقابلی می‌توان یافت. مشاهداتی هم دربارهٔ اثر گاز خردل در جنگ جهانی اول بر سلول‌های خون و بافت لنفاوی وجود داشت؛ این‌ها در طرح به نوشته‌ای جدا موکول شده‌اند و امروز واردشان نمی‌شویم.
گودمن و گیلمن کار خود را روی موش و خرگوش پیش بردند. بنا بر روایت‌های ییل، لنفوم در موش‌ها با خردل نیتروژنی کوچک شده و حتی «پسرفتی چشمگیر» نشان داده بود. موشی که روایت می‌شود، طرحی کوچک از این الگوست: تومور بزرگ با درمان نخست پس رفت، سپس دوباره رشد کرد؛ درمان دوم کم‌اثرتر بود و سومی بی‌اثر؛ با این همه درمان زندگی موش را آشکارا طولانی کرده بود. داستان بیمار در ادامه شبیه همتای انسانیِ این طرح خواهد بود. تاریخ آزمایش‌ها در روایت‌ها ذکر نشده است.
برای گذار از آزمایشگاه به بیمار به یک جراح نیاز بود. گوستاف لیندسکوگ، دستیار استاد جراحی در ییل، بیماری مبتلا به لنفوم را که گزینه‌های درمانش پایان یافته بود به این دو نفر معرفی کرد. لیندسکوگ بعدها رئیس گروه جراحی ییل شد؛ در این نوشته فقط به‌عنوان پزشک معرفی‌کننده از او یاد می‌کنیم.
نود و هشت روز یک بیمار
یادداشتی «به‌غایت ناامیدکننده» و سوزنی در ساعت ده صبح
بیمار در پرونده‌ها فقط با «جی‌دی» (J.D.) آمده است. بنا بر گزارش ۲۰۱۱ ییل، او مردی ۴۷ ساله بود، زادهٔ لهستان، که در هجده‌سالگی مهاجرت کرده و در شهر مریدن در کانکتیکت در کارخانهٔ بلبرینگ کار می‌کرده است. لنفوسارکومش با بزرگی لوزه‌ها آغاز شده بود و پرتودرمانی ۱۹۴۱ سود محسوسی نداشت. یادداشتی به تاریخ ۲۵ اوت ۱۹۴۲ وضعیتش را «به‌غایت ناامیدکننده» توصیف می‌کند و بستری فوری را ترتیب می‌داد. بنا بر روایت‌های ییل، نخستین دوز وریدی ۲۷ اوت داده شد؛ یک منبع ساعت آن را ده صبح هم ذکر می‌کند. پس از آن نُه دوز در روزهای پیاپی آمد: در مجموع یک دورهٔ ده‌روزه. گزارش شده که در برگهٔ بیمارستان فقط دوز و مسیر نوشته شده بود، نه نام دارو؛ زیرا کار راز نظامی بود و حتی از مراقبان هم پنهان می‌ماند.
در ۳۱ اوت ثبت شد که جی‌دی راحت‌تر می‌خوابد، غذا می‌خورد و حرکت می‌کند. تا ۶ سپتامبر به‌روشنی بهتر شده بود؛ اما همان روز شمار گلبول‌های سفیدش شروع به کاهش کرد. در ۲۷ سپتامبر نوشته شده که همهٔ گره‌های گردن و زیر بغل ناپدید شده بودند. در حدود یک ماه سرطان در معاینه قابل تشخیص نبود. این صحنه‌ای است که از آن به‌عنوان یکی از نخستین آزمون‌های ثبت‌شدهٔ شیمی‌درمانی وریدی یاد می‌شود: دارویی از راه رگ داده شد و بر گره‌های لنفاوی بسیاری از نقاط بدن هم‌زمان اثر گذاشت. اما داستان همین‌جا تمام نمی‌شود.
در اواسط اکتبر لنفوسارکوم بازگشت. بنا بر روایت ییل، سلول‌های باقی‌مانده به خردل نیتروژنی مقاومت پیدا کرده بودند. اثر دور دوم کوتاه بود؛ دور سوم، شش‌روزه و آغازشده در ۶ نوامبر، اثر اندکی داشت. سرکوب مغز استخوان، خونریزی و تنگی نفس پدید آمد. جی‌دی در ۱ دسامبر ۱۹۴۲، در نود و ششمین روز بستری، جان خود را از دست داد.
چرا لنفوم؟ منابع این را بحث نمی‌کنند؛ تفسیر من این است: گره‌های گردن و زیر بغل را با دست و چشم می‌توان دنبال کرد، پس دیدنِ اثر دارو روز به روز ممکن بود. کوچک شدن و سپس دوباره رشد کردن همان گره‌ها ملموس‌ترین نشانه بود که دارو در بدن واقعاً کاری می‌کند. یعنی لنفومِ جی‌دی هم بیماری بود و هم ابزار اندازه‌گیری.
این بهایی هم داشت: چیزی که قابل سنجش بود فقط گره‌های دیدنی بود. دربارهٔ بیماری‌ای که در مغز استخوان یا جای دیگر بود و در معاینه دیده نمی‌شد، همین پرسش را نمی‌شد پرسید. مشکل «سلول نادیدنی» که در روز ۱۱۴ دیدیم، در همان نخستین پاسخ نخستین داروی سیستمیک هم خود را یادآوری می‌کرد.
بهبودی موقت، عود و مقاومت
بهبودی موقت (رمیسیون) پس‌رفت نشانه‌های بیماری و تومورِ قابل تشخیص در معاینه است؛ به این معنا نیست که بیماری به‌کلی از میان رفته باشد. در جی‌دی تومور در معاینه ناپدید شده بود، اما آن را درمان قطعی خواندن اشتباه است.
مقاومت یعنی سلول‌های باقی‌مانده پس از درمان دیگر به دارو پاسخ نمی‌دهند. شک ارلیش دربارهٔ مقاومت، که در روز ۹۶ آمد، اینجا در یک بیمار انسانی دیده می‌شود: یک دارو بخشی از سلول‌ها را عقب راند و بقیه بی‌پاسخ ماندند. این مشاهده را می‌توان از جمله مشاهداتی دانست که زمینهٔ ایدهٔ «چنددارویی» دهه‌های بعد را فراهم کرد.
بها: سوی تاریک یک آزمون
این یک درمان نبود، یک آزمایش بود. دوز سابقه‌ای نداشت؛ از مطالعات خرگوش برآورد شده بود. کاهش گلبول‌های سفید و سرکوب مغز استخوان نشان می‌دهد دارو نه‌فقط بر بافت تومور، بلکه بر بافت خون‌ساز هم اثر می‌گذاشت. اینکه جی‌دی این آزمون را چگونه فهمید، تا چه اندازه آگاه شده بود و آیا رضایتش سندی مکتوب داشت، در منابع این نوشته اطلاعاتی نیافتم. موضوع رضایت آگاهانه در روزهای بعدی این مجموعه دوباره پیش می‌آید (نورنبرگ، ۱۹۴۷).
رازداری هم بهایی جدا بود: نتایج تا ۱۹۴۶ منتشر نشد. پرونده‌های بیمار در آن سال‌ها گم شد و روایت یک مجلهٔ پزشکی در ۱۹۴۶، چون به خاطرات شخصی تکیه داشت، دربارهٔ درمان، آسیب‌شناسی و شغل بیمار خطاهایی داشت.
آنچه ماند
- اینکه لنفوم با داروی سیتوتوکسیک وریدی می‌تواند پس برود
- تفاوت میان بهبودی موقت و درمان قطعی
- ارزش ثبت پرونده: پروندهٔ جی‌دی در ۲۰۱۱ دوباره پیدا شد
آنچه افتاد یا از آن گذشتند
- انتظار پاسخ پایدار از یک داروی تنها
- رازداری‌ای که نام دارو را از برگهٔ بیمارستان پنهان می‌کرد
- دوز بی‌سابقه: برآورد از داده‌های خرگوش برای انسان
۹۸ روز جی‌دی. میلهٔ سبز دورهٔ نخست را نشان می‌دهد (ده دوز از ۲۷ اوت)، میلهٔ نارنجی دورهٔ سوم را. مقیاس تقریبی است؛ تاریخ‌های دورهٔ دوم در منابع ذکر نشده است.
سالی که راز برداشته شد و اصلاحی دیرهنگام
بنا بر روایت ییل، پس از جی‌دی در سراسر کشور ۶۷ بیمار به این شیوه درمان شدند؛ هفت نفر از آن‌ها در ییل. گودمن و گیلمن در ۱۹۴۳ ییل را ترک کردند. در ۱۹۴۶، با برداشته شدن رازداری نظامی، نتایج در دو جا منتشر شد: مجموعهٔ بیماران گودمن و همکاران در JAMA و مروری گسترده از گیلمن و فیلیپس در Science. در ۱۹۶۳ در American Journal of Surgery مقاله‌ای با عنوان «نخستین آزمون بالینی خردل نیتروژنی» منتشر شد؛ این مقاله به گیلمن نسبت داده می‌شود.
اما هویت و جزئیات جی‌دی مدتی دراز نادرست نقل می‌شد. دو پزشک ییل، جان فن و رابرت اودلسمن، حدود دو سال دنبال پروندهٔ بیمار گشتند؛ کار دشوار بود چون نام کامل و شمارهٔ پرونده معلوم نبود، و تنها پس از اصلاح شماره‌ها به دست یک بایگان به یک بیمار رسیدند. نتیجه در ۲۰۱۱ در Journal of the American College of Surgeons منتشر شد: «نخستین کاربرد شیمی‌درمانی وریدی، اصلاح سابقه». «نخستین» گفتن در عنوان یک ادعاست؛ من آن را اینجا به‌صورت «نخستین آزمون ثبت‌شدهٔ شیمی‌درمانی وریدی» نقل می‌کنم.
تأیید رسمی دیرتر آمد: مکلورتامین در ۱۵ مارس ۱۹۴۹ به‌عنوان نخستین عامل شیمیایی تأییدشده برای سرطان یاد می‌شود. خط زمانی این نوشته در ۱۹۴۶ می‌ایستد؛ سال ۱۹۴۹ موضوع نوشته‌ای جدا است و وقتی به آنجا رسیدیم فرایند مجوز همان دارو را جداگانه خواهیم سنجید.
درسی که این داستان تا امروز برجا می‌گذارد دو لایه دارد. نخست اینکه آزمون ۱۹۴۲ نشان داد دارویی که از مرز روش‌های موضعی بگذرد ممکن است. دوم اینکه نشان داد پاسخ نخستین آن روش پایدار نبود و مقاومت فوراً آمد؛ تاریخ بعدی شیمی‌درمانی تا حد زیادی میان همین دو مشاهده نوشته شد.
نخستین کاربرد خردل نیتروژنی در ترکیه
دربارهٔ اینکه خردل نیتروژنی کی و چگونه به ترکیه رسید، به منبع تأییدشده‌ای دست نیافتم؛ بنابراین پیوندی نمی‌سازم و تاریخی نمی‌دهم. نتیجهٔ کلی این است: نتایج منتشرشده در ۱۹۴۶ در ادبیات بین‌المللی به گردش درآمد و مدت رسیدن آن به کشورها و بیمارستان‌ها موضوع پژوهشی جداست. در بخشی از این مجموعه که به ترکیه اختصاص دارد، با منابع بررسی خواهد شد.
از ۱۹۴۲ تا ۲۰۱۱
چه تأیید شد، چه متناقض است
- تاریخ نخستین دوز: تاریخ ۲۷ اوت ۱۹۴۲ در طرح با دو منبع ییل تأیید شد: خبری از Yale Medicine و مقاله‌ای در مجلهٔ دانش‌آموختگان ییل (دومی «ساعت ۱۰» و «ده دوز متوالی» می‌گوید). خبر دیگری از ییل بستری را ۲۵ اوت و نخستین دوز را «دو روز بعد (حدود ۲۷ اوت)» می‌گذارد. در مقابل، نوشتهٔ دیگری از Yale Medicine و یک مرور، درمان را «دسامبر ۱۹۴۲» می‌دهند؛ ۱ دسامبر بنا بر پرونده‌ها تاریخ جان باختن جی‌دی است. من تاریخ اوت را برگرفتم. مقالهٔ اصلی فن و اودلسمن را نتوانستم بخوانم؛ تاریخ‌ها از همین روایت‌های دست‌دوم ییل است.
- جزئیات بیمار: خبر ۲۰۱۱ ییل ۴۷ سال و کارگر کارخانهٔ بلبرینگ می‌گوید؛ نوشتهٔ دیگری از Yale Medicine مردی ۴۸ ساله و نقره‌کار می‌گوید. همان خبر می‌گوید روایت ۱۹۴۶ بر خاطرات شخصی تکیه داشت و خطا دارد؛ من خبر ۲۰۱۱ را مبنا گرفتم.
- دوز: یک منبع «۰٫۱ تا ۱ میلی‌گرم بر کیلوگرم، حدود ۲٫۵ برابر دوزی که بعداً استاندارد شد» می‌گوید؛ دیگری «۰٫۱ میلی‌گرم بر کیلوگرم». دوز در نوشته نیامد.
- «روز ۹۶»: منابع ۱ دسامبر را نود و ششمین روز بستری می‌دهند؛ من با شمارش تقویمی از ۲۵ یا ۲۷ اوت به ۹۶ نرسیدم (۹۷ تا ۹۹ درمی‌آید). در نوشته عبارت منبع نقل شد.
- ادعای «نخستین»: عبارت «نخستین شیمی‌درمانی وریدی ثبت‌شده» بر عنوان فن و اودلسمن تکیه دارد. آزمون‌های پیشین از راه‌های دیگر (مثلاً بر پوست) را جست‌وجو نکردم.
- مشخصات ارجاع‌ها: Goodman و همکاران JAMA 1946;132:126-132 (از یک صفحهٔ کتابخانه)؛ Gilman و Philips Science 1946;103:409-436 (از یک صفحهٔ نمایه‌سازی، بازهٔ صفحات باید تأیید شود)؛ Gilman 1963 Am J Surg 105:574-578 (نام نویسنده در صفحهٔ مشخصات نبود؛ نویسنده بر نسبت‌دادن تکیه دارد)؛ Fenn و Udelsman J Am Coll Surg 2011;212:413-417. متن کامل هیچ‌کدام را نخواندم.
- آزمایش‌های موش: تاریخ‌ها در هیچ منبعی ذکر نشده است؛ در این نوشته تاریخی داده نشد.
- خارج از دامنه: رویداد ۱۹۴۳ در باری و تأیید مکلورتامین در نوشته‌های جداگانهٔ بعدی بررسی خواهد شد.
راز بندر باری (۲ دسامبر ۱۹۴۳)
امروز نخستین بیمار را پشت در قفل‌شدهٔ یک آزمایشگاه دیدیم. فردا به حدود یک سال بعد می‌رویم، به بندر باری در ایتالیا: شبی که روایت می‌شود پس از یک حملهٔ هوایی ماده‌ای شیمیایی در میان شهر آشکار شد. پیش از نوشتن، تاریخ و جزئیات را با منابع می‌سنجم و پیوند این داستان با نوشتهٔ امروز را هم راستی‌آزمایی می‌کنم.
یادداشت نویسنده: داستان جی‌دی از پرتکرارترین صحنه‌های تاریخ شیمی‌درمانی است و از پرخطاترین‌ها هم. برای همین تاریخ‌ها و جزئیات را فقط از روایت‌های ییل گرفتم که یکدیگر را تأیید می‌کنند و موارد متناقض را در جعبهٔ راستی‌آزمایی گشودم. به‌ویژه می‌گویم که مقاله‌های اصلی را نتوانستم بخوانم. همچنین کوشیدم تاریخ شیمی‌درمانی را به‌صورت یک «رهایی» روایت نکنم: پس‌رفت ۱۹۴۲ واقعی بود، اما پایدار نماند و بهایش بالا بود.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg 2011;212(3):413-417. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132:126-132.
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103:409-436.
- Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-578.
- Yale School of Medicine و Yale News. خبرها و صفحات تاریخی دربارهٔ زایش شیمی‌درمانی در ییل (۲۰۱۱ و پس از آن).
- Mukherjee S. امپراتور همهٔ بیماری‌ها / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010.
این نوشته روز ۱۱۵ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و آزمون خردل نیتروژنی ۱۹۴۲ در ییل را به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند. روایتی تاریخی ـ عامه‌فهم است و توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای سلامت خود با پزشک‌تان مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر منبع دست‌دوم تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
