იელი 1942: გუდმანი, გილმანი და აზოტის იპრიტი, პაციენტი J.D. და ქიმიოთერაპიის პირველი პასუხი | დღე 115
ამ სტატიაში
„J.D.“ და საიდუმლო დოზა: გუდმანი, გილმანი და პირველი ქიმიოთერაპიული ცდა იელში, 1942
114-ე დღეს 1941 წლის სამი საშუალება გვერდიგვერდ დავაყენეთ და დავინახეთ, რა აკლდა მაგიდას: წამალი, რომელიც სისხლში შეჰყავთ და სხეულის ყველა ნაწილში აღწევს. ამ წამლის ისტორია იქიდან მოდის, სადაც კიბოს არავინ ეძებდა, ლაბორატორიის დაკეტილი კარის მიღმიდან. დღეს 1942 წელს, კონექტიკუტის ერთ საავადმყოფოს პალატაში მივდივართ, სადაც კაცი წევს, რომლის ვინაობა წლების განმავლობაში მხოლოდ ორი ასოთი იქნებოდა ცნობილი.
წამალი, რომელსაც კიბოსთვის არ ეძებდნენ
1942 წლის დასაწყისში იელში ორი ფარმაკოლოგი, ლუის გუდმანი და ალფრედ გილმანი, ამერიკის სამეცნიერო კვლევისა და განვითარების სამსახურისთვის (OSRD) საიდუმლო სამუშაოს ასრულებდა. თემა იყო გოგირდისა და აზოტის „მდოგვის“ ნაერთების გავლენა ორგანიზმზე. ეს ნივთიერებები პირველი მსოფლიო ომიდან ქიმიურ აგენტებად იყო ცნობილი; ნამდვილი საკითხი იყო იმის გაგება, თუ როგორ აზიანებს ქიმიური აგენტი ორგანიზმს, და საწინააღმდეგო ზომების ძიება. არსებობდა პირველი მსოფლიო ომის დროს მდოგვის აირის ზემოქმედების დაკვირვებებიც, რომ სისხლის უჯრედები და ლიმფოიდური ქსოვილი ზიანდებოდა; ისინი გეგმაში ცალკე წერილად ელოდება და დღეს მათ არ ვეხებით.
გუდმანი და გილმანი თავიანთ მუშაობას თაგვებსა და ბოცვრებზე ატარებდნენ. იელის თხრობით, თაგვებში ლიმფომა აზოტის იპრიტით პატარავდებოდა და „დრამატულ რეგრესიასაც“ აჩვენებდა. აღწერილი ერთი თაგვი კანონზომიერების პატარა ესკიზს იძლევა: დიდი სიმსივნე მკურნალობით ჯერ უკან დაიხია, შემდეგ ისევ გაიზარდა; მეორე მკურნალობა ნაკლებად ეფექტური იყო, მესამე სრულებით არა; მაგრამ მკურნალობამ თაგვის სიცოცხლე შესამჩნევად გააგრძელა. ქვემოთ მოცემული პაციენტის ამბავი ამ ესკიზის ადამიანისეულ შესატყვისს დაემსგავსება. ექსპერიმენტების თარიღები თხრობებში არ არის მითითებული.
ლაბორატორიიდან პაციენტამდე გადასასვლელად ქირურგი იყო საჭირო. გუსტაფ ლინდსკოგმა, იელის ქირურგიის ასისტენტ-პროფესორმა, ამ წყვილს ლიმფომით დაავადებული პაციენტი ურჩია, რომლის მკურნალობის შესაძლებლობები ამოეწურა. ლინდსკოგი მოგვიანებით იელის ქირურგიის კათედრის ხელმძღვანელი გახდა; ამ წერილში მას მხოლოდ რეკომენდაციის გამცემ ექიმად ვახსენებთ.
ერთი პაციენტის ოთხმოცდათვრამეტი დღე
„სრულიად უიმედო“ ჩანაწერი და ინექცია დილის ათ საათზე
ჩანაწერებში პაციენტი მხოლოდ „J.D.“-ის სახელითაა. იელის 2011 წლის ცნობით, ის იყო პოლონეთში დაბადებული 47 წლის მამაკაცი, რომელიც თვრამეტი წლისა ემიგრანტად წასულიყო და კონექტიკუტის ქალაქ მერიდენში საკისრების ქარხანაში მუშაობდა. მისი ლიმფოსარკომა ნუშურების გადიდებით დაიწყო, 1941 წელს ჩატარებულმა რადიოთერაპიამ კი შესამჩნევი სარგებელი არ მოიტანა. 1942 წლის 25 აგვისტოს თარიღის ჩანაწერი მის პერსპექტივას „სრულიად უიმედოდ“ აფასებდა და დაუყოვნებლივ მოთავსებას ითვალისწინებდა. იელის თხრობით, პირველი ინტრავენური დოზა 27 აგვისტოს მიეცა; ერთი წყარო საათსაც ასახელებს, დილის ათს. შემდეგ ზედიზედ დღეებში ცხრა დოზა მოჰყვა: სულ ათდღიანი კურსი. ცნობილია, რომ საავადმყოფოს ფურცელში მხოლოდ დოზა და გზა იყო ჩაწერილი, წამლის სახელი კი არა, რადგან საქმე სამხედრო საიდუმლოდ ითვლებოდა, მოვლის გამწევთა მიმართაც კი დაფარული.
31 აგვისტოს აღინიშნა, რომ J.D. უფრო კომფორტულად იძინებდა, ჭამდა და მოძრაობდა. 6 სექტემბრისთვის შესამჩნევად გაუმჯობესდა; მაგრამ იმავე დღეს მისი თეთრი უჯრედების რიცხვმა კლება დაიწყო. 27 სექტემბერს კისრისა და იღლიის ყველა კვანძი გაქრობილად არის ჩაწერილი. დაახლოებით ერთ თვეში კიბო გამოკვლევით აღარ ვლინდებოდა. ეს არის სცენა, რომელიც ინტრავენური ქიმიოთერაპიის პირველ დაფიქსირებულ ცდებს შორის ერთ-ერთად მოიხსენიება: წამალი ვენით შეიყვანეს და მან სხეულის მრავალ ადგილას მყოფ ლიმფურ კვანძებზე ერთდროულად იმოქმედა. მაგრამ ამბავი აქ არ მთავრდება.
ოქტომბრის შუა რიცხვებში ლიმფოსარკომა დაბრუნდა. იელის თხრობით, დარჩენილი უჯრედები აზოტის იპრიტის მიმართ რეზისტენტული გამხდარიყვნენ. მეორე კურსის ეფექტი მოკლე იყო; 6 ნოემბერს დაწყებული ექვსდღიანი მესამე კურსის ეფექტი მცირე. განვითარდა ძვლის ტვინის დათრგუნვა, სისხლდენა და სუნთქვის გაძნელება. J.D. სიცოცხლე დაკარგა 1942 წლის 1 დეკემბერს, საავადმყოფოში ყოფნის ოთხმოცდათექვსმეტე დღეს.
რატომ ლიმფომა? წყაროები ამას არ განიხილავენ; ჩემი ინტერპრეტაცია ასეთია: კისრისა და იღლიის კვანძების თვალყურის დევნება ხელითა და თვალით შეიძლება, ამიტომ წამლის ეფექტის დღითიდღე დანახვა შესაძლებელი იყო. იმავე კვანძების დაპატარავება და შემდეგ ხელახალი ზრდა ყველაზე კონკრეტული ნიშანი იყო, რომ წამალი ორგანიზმში ნამდვილად რაღაცას აკეთებდა. სხვა სიტყვებით, J.D.-ის ლიმფომა იყო როგორც დაავადება, ისე საზომი.
ამას ფასიც ჰქონდა: გაზომვადი მხოლოდ ხილული კვანძები იყო. ძვლის ტვინში ან სხვაგან არსებული, გამოკვლევით უხილავი დაავადებისთვის იმავე კითხვას ვერ სვამდნენ. „უხილავი უჯრედის“ პრობლემა, რომელსაც 114-ე დღეს შევხვდით, პირველი სისტემური წამლის პირველ პასუხშიც კი თავს გვახსენებდა.
რემისია, რეციდივი და რეზისტენტობა
რემისია არის დაავადების ნიშნებისა და გამოკვლევით აღმოჩენადი სიმსივნის უკან დახევა; ეს არ ნიშნავს, რომ დაავადება მთლიანად გაქრა. J.D.-ს სიმსივნე გამოკვლევით უხილავი გახდა, მაგრამ ამის განკურნებად წაკითხვა შეცდომა იქნებოდა.
რეზისტენტობა ნიშნავს, რომ მკურნალობის შემდეგ დარჩენილი უჯრედები წამალზე აღარ პასუხობენ. ეჭვი რეზისტენტობაზე, რომელიც ერლიხმა 96-ე დღეს გამოთქვა, აქ ადამიანის პაციენტზე ჩანს: ერთმა წამალმა უჯრედების ნაწილი უკან დახია, დანარჩენმა არ უპასუხა. ეს დაკვირვება შეიძლება იმათ რიცხვს მივაკუთვნოთ, რომლებმაც მომდევნო ათწლეულების „მრავალწამლოვანი“ იდეისთვის ნიადაგი მოამზადა.
ფასი: ექსპერიმენტის ბნელი მხარე
ეს არ იყო მკურნალობა, ეს იყო ექსპერიმენტი. დოზას პრეცედენტი არ ჰქონდა; ის ბოცვრებზე ჩატარებული კვლევებიდან იყო შეფასებული. თეთრი უჯრედების რიცხვის კლება და ძვლის ტვინის დათრგუნვა მიუთითებს, რომ წამალი მოქმედებდა არა მხოლოდ სიმსივნურ ქსოვილზე, არამედ სისხლმბადი ქსოვილზეც. ამ წერილის წყაროებში ვერ ვიპოვე ინფორმაცია იმის შესახებ, თუ როგორ ესმოდა J.D.-ს ეს ცდა, რამდენად იყო ინფორმირებული და არსებობს თუ არა მისი თანხმობის წერილობითი დოკუმენტი. ინფორმირებული თანხმობის თემა ამ სერიის შემდგომ დღეებში ისევ გაჩნდება (ნიურნბერგი, 1947).
საიდუმლოებაც ფასი იყო: შედეგები 1946 წლამდე ვერ გამოქვეყნდა. პაციენტის ჩანაწერები იმ წლებში დაიკარგა, ხოლო 1946 წლის სამედიცინო ჟურნალის თხრობა, რადგან პირად მოგონებებს ეყრდნობოდა, შეცდომებს შეიცავდა პაციენტის მკურნალობის, პათოლოგიისა და პროფესიის შესახებ.
რა რჩება
- რომ ლიმფომა ინტრავენური ციტოტოქსიკური წამლით შეიძლება უკან დაიხიოს
- განსხვავება რემისიასა და განკურნებას შორის
- ჩანაწერების შენახვის ღირებულება: J.D.-ის ფაილი 2011 წელს ხელახლა იპოვეს
რა ჩამოვარდა ან დაიძლია
- ერთ წამალზე ხანგრძლივი პასუხის მოლოდინი
- საიდუმლოება, რომელიც წამლის სახელს საავადმყოფოს ფურცლიდან მალავდა
- პრეცედენტის გარეშე დოზა: ბოცვრის მონაცემებიდან ადამიანისთვის შეფასებული
J.D.-ის 98 დღე. მწვანე ზოლი პირველ კურსს აჩვენებს (ათი დოზა 27 აგვისტოდან), ნარინჯისფერი — მესამე კურსს. მასშტაბი მიახლოებითია; მეორე კურსის თარიღები წყაროებში არ არის მოცემული.
წელი, როცა საიდუმლოება მოიხსნა, და გვიანი შესწორება
იელის თხრობით, J.D.-ს შემდეგ ქვეყნის მასშტაბით 67 პაციენტი მკურნალობდა ამ გზით, მათგან შვიდი იელში. გუდმანმა და გილმანმა იელი 1943 წელს დატოვეს. 1946 წელს, როცა სამხედრო საიდუმლოება მოიხსნა, შედეგები ორ ადგილას გამოქვეყნდა: გუდმანისა და კოლეგების პაციენტთა სერია JAMA-ში და გილმანისა და ფილიპსის ვრცელი მიმოხილვა Science-ში. 1963 წელს American Journal of Surgery-ში გამოჩნდა სტატია სათაურით „the initial clinical trial of nitrogen mustard“; ის გილმანს მიეწერება.
მაგრამ J.D.-ის ვინაობა და დეტალები დიდხანს არასწორად გადმოიცემოდა. იელის ორმა ექიმმა, ჯონ ფენმა და რობერტ უდელსმანმა, დაახლოებით ორი წელი ეძებეს პაციენტის ჩანაწერები; სამუშაო რთული იყო, რადგან სრული სახელი და ჩანაწერის ნომერი უცნობი იყო, და მხოლოდ მაშინ, როცა არქივისტმა ჩანაწერების ნომრები შეასწორა, მივიდნენ ერთ პაციენტამდე. მათი შედეგები 2011 წელს Journal of the American College of Surgeons-ში გამოქვეყნდა: „first use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record“. სათაურში „პირველის“ თქმა მტკიცებაა; აქ მას „ინტრავენური ქიმიოთერაპიის პირველ დაფიქსირებულ ცდად“ გადმოვცემ.
ოფიციალური დამტკიცება მოგვიანებით მოვიდა: მექლორეტამინი 1949 წლის 15 მარტს კიბოსთვის დამტკიცებულ პირველ ქიმიურ აგენტად მოიხსენიება. ამ წერილის ქრონოლოგია 1946 წელს ჩერდება; 1949 ცალკე წერილის თემაა და როცა იქამდე მივალთ, იმავე წამლის ლიცენზირების ისტორიას ცალკე გადავამოწმებთ.
გაკვეთილი, რომელსაც ეს ამბავი დღეს ტოვებს, ორშრიანია. პირველი, 1942 წლის ცდამ აჩვენა, რომ შესაძლებელია წამალი, რომელსაც ადგილობრივი მეთოდების საზღვრის გადალახვა შეუძლია. მეორე, აჩვენა, რომ ამ მეთოდის პირველი პასუხი ხანგრძლივი არ იყო და რეზისტენტობა მაშინვე მოვიდა; ქიმიოთერაპიის შემდგომი ისტორია დიდწილად ამ ორ დაკვირვებას შორის დაიწერა.
აზოტის იპრიტის პირველი გამოყენება თურქეთში
იმაზე, თუ როდის და როგორ მივიდა აზოტის იპრიტი თურქეთში, გადამოწმებულ წყაროს ვერ მივაღწიე; ამიტომ კავშირს არ ვაწყობ და თარიღს არ ვასახელებ. ზოგადი დასკვნა ასეთია: 1946 წელს გამოქვეყნებული შედეგები საერთაშორისო ლიტერატურაში მიმოქცევაში შევიდა, იმას კი, რამდენი დრო დასჭირდა მათ ქვეყნებსა და საავადმყოფოებამდე მისვლას, ცალკე კვლევის თემაა. ის წყაროებით განიხილება სერიის თურქეთისადმი მიძღვნილ ნაწილში.
1942-დან 2011-მდე
რა დადასტურდა, რა ეწინააღმდეგება ერთმანეთს
- პირველი დოზის თარიღი: გეგმის 1942 წლის 27 აგვისტოს თარიღი ორმა იელის წყარომ დაადასტურა: Yale Medicine-ის ერთმა მასალამ და იელის კურსდამთავრებულთა ჟურნალის ერთმა სტატიამ (მეორე ამბობს „10 საათი“ და „ათი ზედიზედ დოზა“). იელის სხვა ცნობა მოთავსებას 25 აგვისტოს აყენებს, პირველ დოზას კი „ორი დღის შემდეგ (დაახლოებით 27 აგვისტო)“. ამის საპირისპიროდ Yale Medicine-ის სხვა წერილი და ერთი მიმოხილვა მკურნალობას „1942 წლის დეკემბრად“ ასახელებს; 1 დეკემბერი კი ჩანაწერების მიხედვით J.D.-ის სიცოცხლის დაკარგვის თარიღია. მე აგვისტოს თარიღი ავიღე. ფენისა და უდელსმანის ორიგინალური სტატია ვერ წავიკითხე; თარიღები ამ მეორეული იელური თხრობებიდანაა.
- პაციენტის დეტალები: იელის 2011 წლის ცნობა ამბობს 47 წელი და საკისრების ქარხნის მუშა; Yale Medicine-ის სხვა წერილი ამბობს 48 წლის მეცხვილე. იმავე ცნობის თანახმად, 1946 წლის თხრობა პირად მოგონებებს ეყრდნობოდა და შეცდომებს შეიცავდა; საფუძვლად 2011 წლის ცნობა ავიღე.
- დოზა: ერთი წყარო ამბობს „0,1-დან 1 მგ/კგ-მდე, მოგვიანებით სტანდარტულად ქცეული დოზის დაახლოებით 2,5-ჯერ“; მეორე ამბობს „0,1 მგ/კგ“. დოზა წერილში არ შეტანილა.
- „96-ე დღე“: წყაროები 1 დეკემბერს ყოფნის 96-ე დღედ ასახელებენ; 25 ან 27 აგვისტოდან კალენდრით დათვლისას 96-ს ვერ მივაღწიე (გამოდის 97-დან 99-მდე). წერილში წყაროს ფორმულირებაა გადმოცემული.
- „პირველის“ მტკიცება: ფორმულირება „ინტრავენური ქიმიოთერაპიის პირველი დაფიქსირებული ცდა“ ფენისა და უდელსმანის სათაურს ეყრდნობა. სხვა გზით (მაგალითად, კანზე წასმით) ადრინდელი ცდები არ მიკვლევია.
- ბიბლიოგრაფიული მონაცემები: Goodman და სხვ. JAMA 1946;132:126-132 (ბიბლიოთეკის გვერდიდან); Gilman და Philips Science 1946;103:409-436 (ინდექსირების გვერდიდან; გვერდების დიაპაზონი უნდა გადამოწმდეს); Gilman 1963 Am J Surg 105:574-578 (ავტორი ბიბლიოგრაფიულ გვერდზე არ იყო მითითებული; ავტორობა მიკუთვნებას ეყრდნობა); Fenn და Udelsman J Am Coll Surg 2011;212:413-417. არცერთის სრული ტექსტი არ წამიკითხავს.
- თაგვებზე ცდები: მათი თარიღები არცერთ წყაროში არ არის მითითებული; ამ წერილში თარიღი არ მოგვაქვს.
- ფარგლებს გარეთ: 1943 წლის ბარის მოვლენა და მექლორეტამინის დამტკიცება მოგვიანებით ცალკე წერილებში განიხილება.
ბარის ნავსადგურის საიდუმლო (1943 წლის 2 დეკემბერი)
დღეს პირველი პაციენტი ვნახეთ ლაბორატორიის დაკეტილი კარის უკან. ხვალ დაახლოებით ერთი წლის შემდეგ მივდივართ, იტალიის ნავსადგურ ბარიში: ღამეში, როცა საჰაერო თავდასხმის შემდეგ ქიმიური ნივთიერება, როგორც გადმოგვცემენ, ქალაქის შუაგულში გამოვლინდა. თარიღს და დეტალებს წერამდე წყაროებით გადავამოწმებ, და ამბის კავშირსაც დღევანდელ წერილთან დავადასტურებ.
ავტორის შენიშვნა: J.D.-ის ამბავი ქიმიოთერაპიის ისტორიის ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად მოყოლილი სცენაა და ამავე დროს ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად შეცდომებით მოყოლილი. ამიტომ თარიღები და დეტალები მხოლოდ იმ იელურ თხრობებიდან ავიღე, რომლებიც ერთმანეთს ადასტურებენ, ხოლო წინააღმდეგობები ფაქტების შემოწმების ყუთში გავხსენი. განსაკუთრებით აღვნიშნავ, რომ ორიგინალური სტატიები ვერ წავიკითხე. ასევე ვცადე, ქიმიოთერაპიის ისტორია „ხსნად“ არ მომეყოლა: 1942 წლის რეგრესია რეალური იყო, მაგრამ ხანგრძლივი არ იყო და მისი ფასი მაღალი იყო.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg 2011;212(3):413-417. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132:126-132.
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103:409-436.
- Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-578.
- Yale School of Medicine და Yale News. სიახლეებისა და ისტორიის გვერდები ქიმიოთერაპიის იელში დაბადების შესახებ (2011 და შემდეგ).
- Mukherjee S. ყველა სნეულების იმპერატორი / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010.
ეს წერილი სერიის „კიბოს ისტორიის 365 დღე“ 115-ე დღეა და იელში 1942 წლის აზოტის იპრიტის ცდას ისტორიულ მოვლენად გადმოსცემს. ეს ისტორიულ-პოპულარული თხრობაა და არა დიაგნოზის ან მკურნალობის რეკომენდაცია. საკუთარი ჯანმრთელობისთვის მიმართეთ თქვენს ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; მხოლოდ მეორეულ წყაროებზე დაფუძნებული დეტალები ფაქტების შემოწმების შენიშვნებშია მითითებული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
