Yale 1942: Qudman, Gilman və azot xardalı sınağı, xəstə J.D. və kimyaterapiyanın ilk cavabı | Gün 115
Bu məqalədə
“J.D.” və gizli doza: Goodman, Gilman və Yale-də ilk kimyaterapiya sınağı, 1942
114-cü gündə 1941-in üç vasitəsini yan-yana qoyduq və masada çatışmayanı gördük: qana verilib bədənin hər yerinə çatan dərman. O dərmanın hekayəsi xərçəngi heç kimin axtarmadığı bir yerdən, laboratoriyanın kilidli qapısının arxasından çıxır. Bu gün 1942-yə, Konnektikutdakı bir xəstəxana otağına gedirik; orada kimliyi illərlə yalnız iki hərflə tanınacaq bir kişi yatır.
Xərçəng üçün axtarılmayan dərman
1942-nin əvvəlində Yale-də iki farmakoloq, Louis Goodman və Alfred Gilman, ABŞ-ın Elmi Tədqiqat və İnkişaf Ofisi (OSRD) üçün gizli bir iş aparırdı. Mövzu kükürd və azot “xardal” birləşmələrinin orqanizmə təsiri idi. Bu maddələr Birinci Dünya Müharibəsindən bəri kimyəvi agent kimi tanınırdı; əsl sual kimyəvi agentin orqanizmə necə zərər verdiyini anlamaq və ona qarşı tədbir axtarmaq idi. Birinci Dünya Müharibəsində xardal qazının təsirindən qan hüceyrələrinin və limfa toxumasının təsirləndiyinə dair müşahidələr də var idi; onlar planda ayrı yazı kimi gözləyir və bu gün onlara girmirik.
Goodman və Gilman işlərini siçan və dovşanlarda apardılar. Yale-in təqdimatlarına görə siçanlarda limfoma azot xardalı ilə kiçilmiş, hətta “təsirli geriləmə” göstərmişdi. Təsvir edilən bir siçan bu nümunənin kiçik eskizini verir: böyük şiş müalicə ilə əvvəlcə geriləmiş, sonra yenidən böyümüşdü; ikinci müalicə daha az təsirli idi, üçüncü isə heç; yenə də müalicə siçanın ömrünü nəzərəçarpacaq dərəcədə uzatmışdı. Aşağıdakı xəstə hekayəsi bu eskizin insandakı qarşılığına bənzəyəcək. Təcrübələrin tarixi təqdimatlarda göstərilmir.
Laboratoriyadan xəstəyə keçid üçün cərrah lazım idi. Yale-də cərrahiyyə üzrə dosent köməkçisi Gustaf Lindskog müalicə imkanları tükənmiş bir limfoma xəstəsini bu cütlüyə tövsiyə etdi. Lindskog sonradan Yale-də cərrahiyyə kafedrasının müdiri oldu; bu yazıda ona yalnız tövsiyə edən həkim kimi toxunuruq.
Bir xəstənin doxsan səkkiz günü
“Tamamilə ümidsiz” qeyd və səhər saat onda bir iynə
Xəstə qeydlərdə yalnız “J.D.” kimi keçir. Yale-in 2011-ci il məlumatına görə o, Polşada doğulmuş, on səkkiz yaşında mühacirət etmiş, Konnektikutun Meriden şəhərində rulman fabrikində işləmiş 47 yaşlı kişi idi. Limfosarkoması badamcıqların böyüməsi ilə başlamışdı, 1941-də aldığı radioterapiyadan nəzərəçarpacaq fayda görməmişdi. 1942-ci il avqustun 25-i tarixli bir qeyd onun gedişatını “tamamilə ümidsiz” kimi qiymətləndirir və dərhal yatırılmasını təşkil edirdi. Yale-in təqdimatlarına görə ilk damardaxili doza avqustun 27-də verildi; bir mənbə saatı da səhər on kimi göstərir. Ardınca ardıcıl günlərdə doqquz doza verildi: cəmi on günlük kurs. Xəstəxana cədvəlində yalnız dozanın və yolun yazıldığı, dərmanın adının yazılmadığı bildirilir; çünki iş hərbi sirr sayılırdı, qulluq göstərənlərdən belə gizlədilirdi.
Avqustun 31-də J.D.-nin daha rahat yata, yemək yeyə və hərəkət edə bildiyi qeyd olundu. Sentyabrın 6-sı nəzərəçarpacaq dərəcədə yaxşılaşmışdı; amma həmin gün ağ qan hüceyrələrinin sayı azalmağa başlamışdı. Sentyabrın 27-də boyundakı və qoltuqaltındakı bütün düyünlərin yoxa çıxdığı yazılır. Təxminən bir ay ərzində xərçəng müayinədə aşkar edilməz oldu. Bu, qeydə alınmış ilk damardaxili kimyaterapiya sınaqlarından biri kimi göstərilən səhnədir: dərman damar yolu ilə verilmiş və bədənin bir çox yerindəki limfa düyünlərinə eyni anda təsir etmişdir. Amma hekayə burada bitmir.
Oktyabrın ortasında limfosarkoma geri qayıtdı. Yale-in təqdiminə görə qalan hüceyrələr azot xardalına qarşı davamlılıq qazanmışdı. İkinci kursun təsiri qısa oldu; noyabrın 6-da başlayan altı günlük üçüncü kursun təsiri az idi. Sümük iliyinin sıxılması, qanaxma və tənəffüs çətinliyi yarandı. J.D. 1942-ci il dekabrın 1-də, xəstəxanada yatışının doxsan altıncı günündə həyatını itirdi.
Niyə limfoma? Mənbələr bunu müzakirə etmir; mənim şərhim budur: boyun və qoltuqaltı düyünlər əllə və gözlə izlənə bilir, buna görə dərmanın təsirini gündən-günə görmək mümkün idi. Eyni düyünlərin kiçilməsi və sonra yenidən böyüməsi dərmanın orqanizmdə həqiqətən nəsə etdiyinə dair ən konkret əlamət idi. Başqa sözlə, J.D.-nin limfoması həm xəstəlik, həm də ölçmə aləti idi.
Bunun da bir bahası var idi: ölçülə bilən yalnız görünən düyünlər idi. Sümük iliyində və ya başqa yerdə olan, müayinədə görünməyən xəstəlik üçün eyni sualı vermək mümkün deyildi. 114-cü gündə rastlaşdığımız “görünməyən hüceyrə” problemi ilk sistem dərmanına verilən ilk cavabda belə özünü xatırladırdı.
REMİSSİYA, RESİDİV VƏ DAVAMLILIQ
Remissiya xəstəlik əlamətlərinin və müayinədə aşkar olunan şişin geriləməsidir; xəstəliyin tamamilə yoxa çıxdığı demək deyil. J.D.-də şiş müayinədə görünməz olmuşdu, amma bunu sağalma kimi oxumaq yanlış olardı.
Davamlılıq müalicədən sonra qalan hüceyrələrin dərmana artıq cavab verməməsidir. Ehrlich-in 96-cı gündə dilə gətirdiyi davamlılıq şübhəsi burada insan xəstədə görünmüş kimidir: tək dərman hüceyrələrin bir hissəsini gerilətdi, qalanı cavabsız qaldı. Bu müşahidə sonrakı onilliklərin “çoxlu dərman” ideyasına zəmin hazırlayan müşahidələrdən biri sayıla bilər.
BAHA: TƏCRÜBƏNİN QARANLIQ TƏRƏFİ
Bu müalicə deyil, təcrübə idi. Dozanın əvvəlki nümunəsi yox idi; dovşan tədqiqatlarından təxmin edilmişdi. Ağ qan hüceyrələrinin sayının azalması və sümük iliyinin sıxılması dərmanın yalnız şiş toxumasına deyil, qan yaradan toxumaya da təsir etdiyini göstərir. J.D.-nin bu sınağı necə anladığı, nə dərəcədə məlumatlandırıldığı və razılığının yazılı sənədinin olub-olmadığı barədə bu yazının mənbələrində məlumat tapmadım. Məlumatlı razılıq mövzusu bu seriyanın sonrakı günlərində yenidən gündəmə gələcək (Nürnberq, 1947).
Gizlilik də bir baha idi: nəticələr 1946-ya qədər dərc edilə bilmədi. Xəstənin qeydləri həmin illərdə yerindən itdi, 1946-cı il tarixli bir tibb jurnalı təqdimatı isə şəxsi xatirələrə söykəndiyi üçün xəstənin müalicəsi, patologiyası və peşəsi barədə səhvlər ehtiva edirdi.
Qalan
- Limfomanın damardaxili sitotoksik dərmanla geriləyə bilməsi
- Remissiya ilə sağalma arasındakı fərq
- Qeyd aparmağın dəyəri: J.D.-nin faylı 2011-də yenidən tapıldı
Düşən və ya aşılan
- Tək dərmanla davamlı cavab gözləntisi
- Dərmanın adını xəstəxana cədvəlindən gizlədən gizlilik
- Əvvəlki nümunəsi olmayan doza: dovşan məlumatından insana təxminlə
J.D.-nin 98 günü. Yaşıl zolaq birinci kursu (avqustun 27-dən başlayan on doza), narıncı zolaq üçüncü kursu göstərir. Miqyas təxminidir; ikinci kursun tarixləri mənbələrdə verilmir.
Gizliliyin qalxdığı il və gec gələn düzəliş
Yale-in təqdiminə görə J.D.-dən sonra ölkə üzrə 67 xəstə bu yolla müalicə edildi, onlardan yeddisi Yale-də. Goodman və Gilman 1943-də Yale-dən ayrıldılar. 1946-da hərbi gizlilik qalxanda nəticələr iki yerdə dərc olundu: Goodman və həmkarlarının JAMA-dakı xəstə seriyası və Gilman ilə Philips-in Science-dəki geniş icmalı. 1963-də American Journal of Surgery-də “azot xardalının ilk klinik sınağı” adlı bir yazı çıxdı; o, Gilman-a aid edilir.
Amma J.D.-nin kimliyi və təfərrüatları uzun müddət yanlış nəql olundu. Yale-dən iki həkim, John Fenn və Robert Udelsman, təxminən iki il xəstənin qeydlərini axtardılar; tam adı və qeyd nömrəsi bilinmədiyi üçün iş çətin idi, yalnız arxivçi qeyd nömrələrini düzəltdikdən sonra tək bir xəstəyə çatdılar. Nəticələri 2011-də Journal of the American College of Surgeons-də dərc olundu: “damardaxili kimyaterapiyanın ilk istifadəsi, qeydin düzəldilməsi”. Başlıqda “ilk” deməkləri bir iddiadır; mən burada onu “qeydə alınmış ilk damardaxili kimyaterapiya sınağı” kimi nəql edirəm.
Rəsmi təsdiq sonra gəldi: mekloretamin 15 mart 1949-da xərçəng üçün təsdiqlənən ilk kimyəvi agent kimi göstərilir. Bu yazının zaman xətti 1946-da dayanır; 1949 ayrı yazının mövzusudur və oraya çatanda eyni dərmanın lisenziya prosesini ayrıca yoxlayacağıq.
Bu hekayənin bu günə qalan dərsi iki qatlıdır. Birincisi, 1942-ci il sınağı yerli üsulların həddini aşa bilən dərmanın mümkün olduğunu göstərdi. İkincisi, o üsulun ilk cavabının davamlı olmadığını və davamlılığın dərhal gəldiyini göstərdi; kimyaterapiyanın sonrakı tarixi böyük ölçüdə bu iki müşahidə arasında yazıldı.
Türkiyədə azot xardalının ilk istifadəsi
Azot xardalının Türkiyəyə nə vaxt və necə çatdığına dair təsdiqlənmiş mənbəyə çata bilmədim; ona görə bağ qurmuram və tarix vermirəm. Ümumi nəticə budur: 1946-da dərc edilən nəticələr beynəlxalq ədəbiyyatda dövriyyəyə girdi, onların ölkələrə və xəstəxanalara çatma müddəti isə ayrıca tədqiqat mövzusudur. Seriyanın Türkiyəyə ayrılan hissəsində mənbələri ilə ələ alınacaq.
1942-DƏN 2011-Ə
NƏ TƏSDİQLƏNDİ, NƏ ZİDDİYYƏT TƏŞKİL EDİR
- İlk doza tarixi: Plandakı 27 avqust 1942 tarixi iki Yale mənbəyi ilə dəstəkləndi: Yale Medicine-in bir xəbəri və Yale məzunları jurnalının bir yazısı (ikincisi “saat 10” və “on ardıcıl doza” deyir). Başqa bir Yale xəbəri yatışı 25 avqusta, ilk dozanı “iki gün sonra (təxminən 27 avqust)” qoyur. Buna qarşı Yale Medicine-in başqa bir yazısı və bir icmal müalicəni “dekabr 1942” kimi verir; 1 dekabr isə qeydlərə görə J.D.-nin həyatını itirdiyi tarixdir. Mən avqust tarixini götürdüm. Fenn və Udelsman-ın orijinal məqaləsini oxuya bilmədim; tarixlər bu ikinci dərəcəli Yale təqdimatlarındandır.
- Xəstə təfərrüatları: 2011-ci il Yale məlumatı 47 yaş və rulman fabriki işçisi deyir; Yale Medicine-in başqa bir yazısı 48 yaşlı gümüşçü deyir. Eyni məlumat 1946-cı il təqdimatının şəxsi xatirələrə söykəndiyini və səhvlər ehtiva etdiyini deyir; mən 2011-ci il məlumatını əsas götürdüm.
- Doza: Bir mənbə “0,1-dən 1 mq/kq-a qədər, sonradan standart olan dozanın təxminən 2,5 qatı” deyir; başqası “0,1 mq/kq” deyir. Doza yazıya salınmadı.
- “96-cı gün”: Mənbələr 1 dekabrı yatışın 96-cı günü kimi verir; 25 və ya 27 avqustdan təqvimlə saydıqda 96-ya çata bilmədim (97 ilə 99 arasında çıxır). Yazıda mənbənin ifadəsi nəql olundu.
- “İlk” iddiası: “Qeydə alınmış ilk damardaxili kimyaterapiya” ifadəsi Fenn və Udelsman-ın başlığına söykənir. Başqa yolla (məsələn, dəriyə tətbiq edilən) əvvəlki sınaqları araşdırmadım.
- İstinad göstəriciləri: Goodman və b. JAMA 1946;132:126-132 (kitabxana səhifəsindən); Gilman və Philips Science 1946;103:409-436 (indeks səhifəsindən; səhifə aralığı yoxlanmalıdır); Gilman 1963 Am J Surg 105:574-578 (müəllif göstərici səhifəsində yox idi; müəllifliyin əsası aid etmədir); Fenn və Udelsman J Am Coll Surg 2011;212:413-417. Heç birinin tam mətnini oxumadım.
- Siçan təcrübələri: Tarixləri heç bir mənbədə göstərilmir; bu yazıda tarix verilmədi.
- Əhatədən kənar: 1943-cü ildə Bari-dəki hadisə və mekloretaminin təsdiqi sonradan ayrı yazılarda işlənəcək.
Bari limanının sirri (2 dekabr 1943)
Bu gün laboratoriyanın kilidli qapısı arxasındakı ilk xəstəni gördük. Sabah təxminən bir il sonraya, İtaliyanın Bari limanına gedirik: hava hücumundan sonra kimyəvi bir maddənin şəhərin ortasında üzə çıxdığı nəql edilən bir gecəyə. Tarixi və təfərrüatları yazmazdan əvvəl mənbələrdən yoxlayacağam; hekayənin bu günkü yazı ilə bağını da təsdiqləyəcəyəm.
Müəllifin qeydi: J.D.-nin hekayəsi kimyaterapiya tarixinin ən çox danışılan səhnələrindən biri, eyni zamanda ən çox səhvlə danışılanlardan biridir. Buna görə tarixləri və təfərrüatları yalnız bir-birini təsdiqləyən Yale təqdimatlarından götürdüm, ziddiyyətləri fakt yoxlama qutusunda açdım. Orijinal məqalələri oxuya bilmədiyimi xüsusi qeyd edirəm. Kimyaterapiya hekayəsini “xilas” kimi danışmamağa da çalışdım: 1942-dəki geriləmə həqiqi idi, amma davamlı olmadı və bahası yüksək idi.
Mənbələr və əlavə oxu
- Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg 2011;212(3):413-417. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132:126-132.
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103:409-436.
- Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-578.
- Yale School of Medicine və Yale News. Kimyaterapiyanın Yale-də doğuşuna dair xəbər və tarix səhifələri (2011 və sonrası).
- Mukherjee S. Bütün xəstəliklərin imperatoru / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010.
Bu yazı “Xərçəng Tarixinin 365 Günü” seriyasının 115-ci günüdür və Yale-dəki 1942-ci il azot xardalı sınağını tarixi hadisə kimi nəql edir. Tarixi-populyar təqdimatdır; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Öz sağlamlığınız üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə söykənən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
