Yale 1942: Goodman ve Gilman'ın Azot Hardalı Denemesi, Hasta JD ve Kemoterapinin İlk Yanıtı | 115. Gün
Bu Makalede
"JD" ve Gizli Doz: Goodman, Gilman ve Yale'de İlk Kemoterapi Denemesi, 1942
114. günde 1941'in üç aracını yan yana koyduk ve masada eksik olanı gördük: kana verilip bedenin her yerine ulaşan bir ilaç. O ilacın hikâyesi, kimsenin kanser için aramadığı bir yerden, bir laboratuvarın kilitli kapısı ardından çıkıyor. Bugün 1942'ye, Connecticut'taki bir hastane odasına gidiyoruz; orada kimliği yıllarca yalnızca iki harfle anılan bir adam yatıyor.
Kanser için aranmayan bir ilaç
1942'nin başında Yale'de iki farmakolog, Louis Goodman ve Alfred Gilman, ABD'nin Bilimsel Araştırma ve Geliştirme Ofisi (OSRD) için gizli bir iş yürütüyordu. Konu, kükürt ve azot "hardal" bileşiklerinin vücuda etkisiydi. Bu maddeler Birinci Dünya Savaşı'ndan beri kimyasal ajan olarak biliniyordu; asıl soru, bir kimyasal ajanın bedene nasıl zarar verdiğini anlamak ve buna karşı önlem aramaktı. Birinci Dünya Savaşı'ndaki hardal gazı maruziyetinde kan hücreleri ve lenf dokusunun etkilendiğine dair gözlemler de vardı; bunlar planda ayrı bir yazı olarak bekliyor ve bugün onlara girmiyoruz.
Goodman ve Gilman çalışmalarını fare ve tavşanlarda yürüttü. Yale'nin anlatımlarına göre farelerdeki lenfoma azot hardalıyla küçülmüş, hatta "çarpıcı bir gerileme" göstermişti. Anlatılan bir fare, bu örüntünün küçük bir taslağıdır: büyük bir tümör tedaviyle önce geriledi, sonra yeniden büyüdü; ikinci tedavi daha az etkili oldu, üçüncüsü hiç etkili olmadı; yine de tedavi farenin yaşamını belirgin biçimde uzatmıştı. Aşağıdaki hasta hikâyesi bu taslağın insandaki karşılığına benzeyecek. Deneylerin tarihi anlatımlarda belirtilmiyor.
Laboratuvardan hastaya geçiş için bir cerraha ihtiyaç vardı. Yale'de cerrahi yardımcı doçenti Gustaf Lindskog, tedavisi tükenmiş bir lenfoma hastasını bu ikiliye önerdi. Lindskog sonradan Yale'de cerrahi kürsüsünün başkanı oldu; bu yazıda ona yalnızca öneren hekim olarak değiniyoruz.
Bir hastanın doksan sekiz günü
"Son derece umutsuz" bir kayıt ve sabah saat onda bir iğne
Hasta, kayıtlarda yalnızca "JD" olarak geçer. Yale'nin 2011 tarihli haberine göre Polonya doğumlu, on sekiz yaşında göçmen olmuş, Connecticut'ın Meriden kentinde bir rulman fabrikasında çalışmış, 47 yaşında bir erkekti. Lenfosarkomu tonsiller büyümesiyle başlamış, 1941'de aldığı radyoterapiden belirgin yarar görmemişti. 25 Ağustos 1942 tarihli bir kayıt notu, durumunu "son derece umutsuz" diye niteliyor ve hemen yatışını düzenliyordu. Yale'nin anlatımlarına göre ilk damar içi doz 27 Ağustos'ta verildi; bir kaynak saatini sabah on olarak da veriyor. Bunu ardışık günlerde verilen dokuz doz izledi: toplam on günlük kür. Hastane çizelgesinde yalnızca dozun ve yolun yazıldığı, ilacın adının yazılmadığı aktarılıyor; çünkü iş askerî sır sayılıyordu, bakım verenlerden bile saklanıyordu.
31 Ağustos'ta JD'nin daha rahat uyuyabildiği, yemek yiyebildiği ve hareket edebildiği not edildi. 6 Eylül'e gelindiğinde belirgin biçimde düzelmişti; ama aynı gün beyaz küre sayısı düşmeye başlamıştı. 27 Eylül'de boyundaki ve koltuk altındaki tüm düğümlerin kaybolduğu yazılır. Yaklaşık bir ay içinde kanser muayenede saptanamaz hale geldi. Bu, kayda geçen ilk damar içi kemoterapi denemelerinden biri olarak anılan sahnedir: bir ilaç damardan verilmiş ve bedenin birçok yerindeki lenf düğümlerine birden etki etmiştir. Ama hikâye orada bitmiyor.
Ekim ortasında lenfosarkom geri döndü. Yale'nin anlatımına göre kalan hücreler azot hardalına direnç kazanmıştı. İkinci kürün etkisi kısa sürdü; 6 Kasım'da başlayan altı günlük üçüncü kürün etkisi azdı. Kemik iliği baskılanması, kanama ve solunum güçlüğü gelişti. JD 1 Aralık 1942'de, yatışının doksan altıncı gününde hayatını kaybetti.
Neden bir lenfomaydı? Kaynaklar bunu tartışmıyor; benim yorumum şu: boyundaki ve koltuk altındaki düğümler elle ve gözle izlenebiliyor, bu yüzden bir ilacın etkisini gün gün görmek mümkündü. Aynı düğümlerin küçülmesi ve sonra yeniden büyümesi, ilacın bedende gerçekten bir şey yaptığına dair en somut işaretti. Yani JD'nin lenfoması hem bir hastalık hem de bir ölçüm aracıydı.
Bunun bir bedeli de vardı: ölçülebilen şey yalnızca görünen düğümlerdi. Kemik iliğinde ya da başka yerlerde olan, muayenede görünmeyen hastalık için aynı soruyu soramıyorlardı. 114. günde gördüğümüz "görünmeyen hücre" sorunu, ilk sistemik ilacın ilk yanıtında bile kendini hatırlatıyordu.
REMİSYON, NÜKS VE DİRENÇ
Remisyon, hastalık belirtilerinin ve muayenede saptanabilen tümörün gerilemesidir; hastalığın tamamen ortadan kalktığı anlamına gelmez. JD'de tümör muayenede görünmez olmuştu, ama bunu kür diye okumak yanlış olur.
Direnç, tedavi sonrası kalan hücrelerin ilaca artık yanıt vermemesidir. Ehrlich'in 96. günde anlattığı direnç kuşkusu burada insan hastada görülüyor gibidir: tek bir ilaç hücrelerin bir kısmını geriletiyor, kalanlar yanıtsız kalıyor. Bu gözlem, sonraki on yılların "çoklu ilaç" fikrinin zeminini hazırlayan gözlemlerden biri sayılabilir.
BEDEL: BİR DENEMENİN KARANLIK YANI
Bu bir tedavi değil, bir deneydi. Dozun bir emsali yoktu; tavşan çalışmalarından tahmin edilmişti. Beyaz küre sayısının düşmesi ve kemik iliği baskılanması, ilacın yalnızca tümör dokusunu değil kan yapan dokuyu da etkilediğine işaret ediyor. JD'nin bu denemeyi nasıl anladığına, ne dereceye kadar bilgilendirildiğine ve onayının yazılı bir belgesi olup olmadığına dair bu yazının kaynaklarında bilgi bulamadım. Aydınlatılmış onam konusu bu serinin ilerideki günlerinde yeniden gündeme gelecek (Nürnberg, 1947).
Gizlilik ayrıca bir bedeldi: sonuçlar 1946'ya kadar yayımlanamadı. Hasta kayıtları o yıllarda yerinden kayboldu ve 1946 tarihli bir tıp dergisi anlatımı kişisel anılara dayandığı için hastanın tedavisi, patolojisi ve mesleği konusunda hatalar içeriyordu.
Kalan
- Damar içi, sitotoksik ilaçla lenfomanın gerileyebileceği
- Remisyon ile kür arasındaki fark
- Kayıt tutmanın değeri: JD'nin dosyası 2011'de yeniden bulundu
Düşen ya da aşılan
- Tek ilaçla kalıcı yanıt beklentisi
- İlacın adını hastane çizelgesinden gizleyen gizlilik
- Emsalsiz doz: tavşan verisinden tahminle insana
JD'nin 98 günü. Yeşil çubuk ilk kürü (27 Ağustos'tan başlayan on doz), turuncu çubuk üçüncü kürü gösterir. Ölçek yaklaşık; ikinci kürün tarihleri kaynaklarda verilmiyor.
Gizliliğin kalktığı yıl ve geç gelen düzeltme
Yale'nin anlatımına göre JD'den sonra ülke genelinde 67 hasta bu şekilde tedavi edildi; bunların yedisi Yale'deydi. Goodman ve Gilman 1943'te Yale'den ayrıldı. 1946'da, askerî gizlilik kalkınca sonuçlar iki ayrı yerde yayımlandı: Goodman ve arkadaşlarının JAMA'daki hasta serisi ve Gilman ile Philips'in Science'taki geniş derlemesi. 1963'te American Journal of Surgery'de "azot hardalının ilk klinik denemesi" başlıklı bir yazı yayımlandı; bu yazı Gilman'a atfedilir.
Ama JD'nin kimliği ve ayrıntıları uzun süre yanlış aktarıldı. Yale'den iki hekim, John Fenn ve Robert Udelsman, yaklaşık iki yıl boyunca hastanın kayıtlarını aradı; tam adı ve kayıt numarası bilinmediği için iş zordu, ancak bir arşivcinin kayıt numaralarını düzeltmesiyle tek bir hastaya inildi. Sonuçları 2011'de Journal of the American College of Surgeons'ta yayımlandı: "damar içi kemoterapinin ilk kullanımı, kaydı düzeltmek". Yazı başlığında "ilk" demeleri bir iddiadır; ben burada, "kayda geçen ilk damar içi kemoterapi denemesi" biçiminde aktarıyorum.
Resmî onay ise daha sonra geldi: mekloretamin, 15 Mart 1949'da kanser için onaylanan ilk kimyasal ajan olarak anılır. Bu yazının zaman çizgisi 1946'da duruyor; 1949 ayrı bir yazının konusu ve oraya geldiğimizde aynı ilacın ruhsat sürecini ayrıca sınayacağız.
Bu hikâyenin bugüne kalan dersi iki katmanlı. Birincisi, 1942'deki bu deneme, yerel yöntemlerin sınırını aşan bir ilacın mümkün olduğunu gösterdi. İkincisi, o yöntemin ilk yanıtının kalıcı olmadığını, direncin hemen geldiğini de gösterdi; kemoterapinin sonraki tarihi büyük ölçüde bu iki gözlem arasında yazıldı.
Türkiye'de azot hardalının ilk kullanımı
Azot hardalının Türkiye'ye ne zaman ve nasıl ulaştığına dair doğrulanmış bir kaynağa ulaşamadım; bu nedenle bir bağ kurmuyorum ve tarih vermiyorum. Genel çıkarım şudur: 1946'da yayımlanan sonuçlar uluslararası literatürde dolaşıma girdi, bunun ülkelere ve hastanelere ulaşma süresi ise ayrı bir araştırma konusudur. Serinin Türkiye'ye ayrılan kısmında kaynaklarıyla ele alınacak.
1942'DEN 2011'E
NELER DOĞRULANDI, NELER ÇELİŞİYOR
- İlk doz tarihi: Plandaki 27 Ağustos 1942 tarihi iki Yale kaynağıyla desteklendi: Yale Medicine'in bir haberi ve bir Yale mezunları dergisi yazısı (ikincisi "saat 10" ve "on ardışık doz" diyor). Başka bir Yale haberi yatışı 25 Ağustos'a, ilk dozu "iki gün sonra (yaklaşık 27 Ağustos)" diye koyuyor. Buna karşılık Yale Medicine'in bir başka yazısı ve bir derleme tedaviyi "Aralık 1942" diye veriyor; 1 Aralık ise kayıtlara göre JD'nin hayatını kaybettiği tarihtir. Ben Ağustos tarihini aldım. Fenn ve Udelsman'ın orijinal makalesini okuyamadım; tarihler bu ikincil Yale anlatımlarından.
- Hasta ayrıntıları: 2011 tarihli Yale haberi 47 yaş ve rulman fabrikası işçisi diyor; Yale Medicine'in bir başka yazısı 48 yaşında bir gümüşçü diyor. Aynı haber, 1946 tarihli anlatımın kişisel anılara dayandığını ve hatalar içerdiğini söylüyor; ben 2011 haberini esas aldım.
- Doz: Bir kaynak "0,1 ila 1 mg/kg, sonradan standart olan dozun yaklaşık 2,5 katı" diyor; bir başkası "0,1 mg/kg" diyor. Doz yazıya alınmadı.
- "96. gün": Kaynaklar 1 Aralık'ı yatışın 96. günü olarak veriyor; ben 25 ya da 27 Ağustos'tan takvimle saydığımda 96'ya ulaşamadım (97 ile 99 arası çıkıyor). Yazıda kaynak ifadesi aktarıldı.
- "İlk" iddiası: "Kayda geçen ilk damar içi kemoterapi" ifadesi Fenn ve Udelsman'ın başlığına dayanır. Daha önceki, başka yoldan (örneğin deriye uygulanan) denemeleri araştırmadım.
- Atıf künyeleri: Goodman ve ark. JAMA 1946;132:126-132 (bir kütüphane sayfasından); Gilman ve Philips Science 1946;103:409-436 (bir tarama sayfasından, sayfa aralığı doğrulanmalı); Gilman 1963 Am J Surg 105:574-578 (yazar bilgisi künye sayfasında yer almıyordu; yazar bilgisi atfa dayanıyor); Fenn ve Udelsman J Am Coll Surg 2011;212:413-417. Hiçbirinin tam metnini okumadım.
- Fare deneyleri: Tarihleri hiçbir kaynakta belirtilmiyor; bu yazıda tarih verilmedi.
- Kapsam dışı: Bari'deki 1943 olayı ve mekloretamin onayı ileride ayrı yazılarda işlenecek.
Bari Limanı'nın Sırrı (2 Aralık 1943)
Bugün bir laboratuvarın kilitli kapısı ardındaki ilk hastayı gördük. Yarın, yaklaşık bir yıl sonraya, İtalya'nın Bari limanına gidiyoruz: bir hava baskınının ardından kimyasal bir maddenin kentin ortasında açığa çıktığı anlatılan bir geceye. Tarihi ve ayrıntıları yazmadan önce kaynaklardan sınayacağım; hikâyenin bugünkü yazıyla bağını da doğrulayacağım.
Yazarın notu: JD'nin hikâyesi, kemoterapi tarihinin en çok anlatılan sahnelerinden biri ve en çok hataya da konu olanlarından. Bu yüzden anlatımdaki tarih ve ayrıntıları yalnızca birbirini doğrulayan Yale anlatımlarından aldım; çelişenleri fact-check kutusunda açtım. Orijinal makaleleri okuyamadığımı özellikle belirtiyorum. Ayrıca kemoterapi hikâyesini bir "kurtuluş" olarak anlatmamaya çalıştım: 1942'deki gerileme gerçekti, ama kalıcı olmadı ve bedeli yüksekti.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg 2011;212(3):413-417. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132:126-132.
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103:409-436.
- Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-578.
- Yale School of Medicine ve Yale News. Kemoterapinin Yale'deki doğuşuna dair haber ve tarih sayfaları (2011 ve sonrası).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010.
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 115. günüdür ve Yale'deki 1942 azot hardalı denemesini tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler bir anlatımdır; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Kendi sağlığınız için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
