Йель 1942: Гудман, Гилман и азотистый иприт, пациент J.D. и первый ответ на химиотерапию | День 115

«J.D.» и тайная доза: Гудман, Гилман и первое испытание химиотерапии в Йеле, 1942

Лекарство, которое не искали от рака

В начале 1942 года два фармаколога из Йеля, Луис Гудман и Альфред Гилман, вели закрытую работу для американского Управления научных исследований и разработок (OSRD). Темой было действие на организм сернистых и азотистых соединений «иприта». Эти вещества были известны как химические агенты ещё со времён Первой мировой войны; настоящая задача состояла в том, чтобы понять, как химический агент вредит организму, и искать меры противодействия. Были и наблюдения после воздействия горчичного газа в Первую мировую войну: поражались клетки крови и лимфоидная ткань; они ждут в плане как отдельный текст, и сегодня мы в них не входим.

Гудман и Гилман вели работу на мышах и кроликах. По рассказам Йеля, лимфома у мышей уменьшалась от азотистого иприта и даже показывала «драматическое регрессирование». Одна из описанных мышей даёт маленький набросок закономерности: большая опухоль сначала регрессировала от лечения, потом выросла вновь; второе лечение было менее эффективным, третье не подействовало вовсе; и всё же лечение заметно продлило мыши жизнь. История пациента ниже будет похожа на человеческий аналог этого наброска. Даты экспериментов в рассказах не указаны.

Для перехода от лаборатории к пациенту нужен был хирург. Густаф Линдског, ассистент-профессор хирургии в Йеле, рекомендовал этой паре пациента с лимфомой, у которого возможности лечения исчерпались. Позднее Линдског стал заведующим кафедрой хирургии в Йеле; в этом тексте мы упоминаем его лишь как рекомендовавшего врача.

Девяносто восемь дней одного пациента

31 августа отмечено, что J.D. стал лучше спать, есть и двигаться. К 6 сентября он заметно улучшился; но в тот же день число лейкоцитов начало падать. 27 сентября все узлы на шее и в подмышечных впадинах записаны как исчезнувшие. Примерно за месяц рак перестал определяться при осмотре. Это сцена, которую приводят как одно из первых зафиксированных испытаний внутривенной химиотерапии: препарат ввели в вену, и он подействовал сразу на лимфатические узлы во многих частях тела. Но на этом история не кончается.

В середине октября лимфосаркома вернулась. По рассказу Йеля, оставшиеся клетки стали устойчивыми к азотистому иприту. Второй курс подействовал недолго; шестидневный третий курс, начавшийся 6 ноября, подействовал слабо. Развились угнетение костного мозга, кровотечения и затруднённое дыхание. J.D. лишился жизни 1 декабря 1942 года, на девяносто шестой день пребывания в больнице.

Почему лимфома? Источники этого не обсуждают; моё толкование таково: узлы на шее и в подмышках можно отслеживать рукой и глазом, поэтому действие препарата можно было видеть изо дня в день. Уменьшение и затем повторный рост тех же узлов были самым конкретным признаком того, что препарат действительно что-то делает в организме. Иначе говоря, лимфома J.D. была и болезнью, и измерительным прибором.

У этого была и цена: измерить можно было только видимые узлы. Для болезни в костном мозге или в другом месте, невидимой при осмотре, тот же вопрос задать было нельзя. Проблема «невидимой клетки», с которой мы встретились в 114-й день, напомнила о себе даже в первом ответе на первое системное лекарство.

Год, когда секретность пала, и поздняя поправка

По рассказу Йеля, после J.D. по стране таким образом лечили 67 пациентов, семерых из них в Йеле. Гудман и Гилман покинули Йель в 1943 году. В 1946 году, когда военная секретность пала, результаты были опубликованы в двух местах: серия пациентов Гудмана и коллег в JAMA и обширный обзор Гилмана и Филипса в Science. В 1963 году в American Journal of Surgery вышла статья под названием «the initial clinical trial of nitrogen mustard»; её приписывают Гилману.

Но личность J.D. и подробности долго передавались неверно. Два врача из Йеля, Джон Фенн и Роберт Удельсман, около двух лет искали записи пациента; работа была трудной, потому что полное имя и номер карты были неизвестны, и лишь когда архивист исправил номера карт, они вышли на единственного пациента. Их результаты были опубликованы в 2011 году в Journal of the American College of Surgeons: «first use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record». Слово «первое» в заголовке — это утверждение; здесь я передаю его как «первое зафиксированное испытание внутривенной химиотерапии».

Официальное одобрение пришло позже: мехлорэтамин называют первым химическим агентом, одобренным для лечения рака, 15 марта 1949 года. Хронология этого текста останавливается на 1946 годе; 1949-й — тема отдельного текста, и когда мы до него дойдём, мы отдельно проверим историю лицензирования того же препарата.

Урок, который оставляет эта история сегодня, двухслойный. Во-первых, испытание 1942 года показало, что возможно лекарство, способное выйти за пределы местных методов. Во-вторых, оно показало, что первый ответ на этот метод не был стойким и что устойчивость пришла сразу; последующая история химиотерапии в значительной мере писалась между этими двумя наблюдениями.

Первое применение азотистого иприта в Турции

О том, когда и как азотистый иприт дошёл до Турции, я не смог выйти на проверенный источник; поэтому связи не выстраиваю и дат не даю. Общий вывод таков: результаты, опубликованные в 1946 году, вошли в международную литературу, а сколько времени им понадобилось, чтобы дойти до стран и больниц, — отдельная тема исследования. Она будет рассмотрена с источниками в части серии, посвящённой Турции.

Этот текст — 115-й день серии «365 дней истории рака»; он рассказывает об испытании азотистого иприта 1942 года в Йеле как об историческом событии. Это историко-популярное изложение, а не рекомендация по диагностике или лечению. По вопросам собственного здоровья обратитесь к своему врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичные источники, отмечены в заметках по проверке фактов.