Yale 1942: Goodman, Gilman și muștarul azotat, pacientul J.D. și primul răspuns la chimioterapie | Ziua 115
În acest articol
„J.D.” și doza secretă: Goodman, Gilman și prima încercare de chimioterapie la Yale, 1942
În ziua 114 am pus alături cele trei instrumente din 1941 și am văzut ce lipsea de pe masă: un medicament dat în sânge, care ajunge în toate părțile corpului. Povestea acelui medicament vine dintr-un loc în care nimeni nu căuta cancerul, din spatele ușii încuiate a unui laborator. Astăzi mergem în 1942, într-o cameră de spital din Connecticut, unde zace un bărbat a cărui identitate avea să fie cunoscută ani la rând doar prin două litere.
Un medicament pe care nimeni nu-l căuta pentru cancer
La începutul lui 1942, doi farmacologi de la Yale, Louis Goodman și Alfred Gilman, duceau la bun sfârșit o lucrare secretă pentru Biroul american de Cercetare Științifică și Dezvoltare (OSRD). Subiectul era efectul asupra corpului al compușilor de „muștar” cu sulf și azot. Aceste substanțe erau cunoscute drept agenți chimici încă din Primul Război Mondial; întrebarea reală era să se înțeleagă cum dăunează un agent chimic corpului și să se caute contramăsuri. Existau și observații din expunerea la gazul muștar din Primul Război Mondial, potrivit cărora celulele sângelui și țesutul limfoid erau afectate; ele așteaptă în plan ca articol separat și astăzi nu intrăm în ele.
Goodman și Gilman și-au desfășurat munca pe șoareci și iepuri. Potrivit relatărilor Yale, limfomul la șoareci s-a micșorat cu iperita azotată și a arătat chiar o „regresie spectaculoasă”. Un șoarece descris dă un mic crochiu al tiparului: o tumoră mare a regresat întâi sub tratament, apoi a crescut la loc; al doilea tratament a fost mai puțin eficient, al treilea deloc; totuși tratamentul prelungise vizibil viața șoarecelui. Povestea pacientului de mai jos va semăna cu corespondentul uman al acelui crochiu. Datele experimentelor nu sunt menționate în relatări.
Pentru trecerea de la laborator la pacient era nevoie de un chirurg. Gustaf Lindskog, profesor asistent de chirurgie la Yale, a recomandat perechii un pacient cu limfom ale cărui posibilități de tratament se epuizaseră. Lindskog a devenit mai târziu șeful catedrei de chirurgie de la Yale; în acest articol îl menționăm doar ca pe medicul care a făcut recomandarea.
Cele nouăzeci și opt de zile ale unui pacient
O notă „complet fără speranță” și o injecție la ora zece dimineața
În înregistrări pacientul apare doar ca „J.D.” Potrivit relatării Yale din 2011, era un bărbat de 47 de ani, născut în Polonia, emigrat la optsprezece ani, care lucrase într-o fabrică de rulmenți din Meriden, Connecticut. Limfosarcomul îi începuse cu amigdale mărite, iar radioterapia din 1941 nu-i adusese un beneficiu clar. O notă din foaia de observație, datată 25 august 1942, îi descria perspectivele ca „complet fără speranță” și dispunea internarea imediată. Potrivit relatărilor Yale, prima doză intravenoasă a fost dată pe 27 august; o sursă dă și ora, zece dimineața. A fost urmată de nouă doze în zile consecutive: în total, o cură de zece zile. Se relatează că foaia de observație consemna doar doza și calea, nu numele medicamentului, fiindcă lucrarea era considerată secret militar, ascuns chiar și de cei care îl îngrijeau.
Pe 31 august s-a notat că J.D. putea dormi mai bine, mânca și se mișca. Până pe 6 septembrie se ameliorase vizibil; dar în aceeași zi numărul leucocitelor începuse să scadă. Pe 27 septembrie toți ganglionii de la gât și de la axile sunt consemnați ca dispăruți. În aproximativ o lună, cancerul nu mai putea fi depistat la examinare. Aceasta este scena citată drept una dintre primele încercări consemnate de chimioterapie intravenoasă: un medicament a fost dat pe cale venoasă și a acționat deodată asupra ganglionilor din multe părți ale corpului. Dar povestea nu se încheie aici.
La mijlocul lui octombrie, limfosarcomul a revenit. Potrivit relatării Yale, celulele rămase deveniseră rezistente la iperita azotată. A doua cură a avut un efect scurt; cura a treia, de șase zile, începută pe 6 noiembrie, a avut puțin. S-au instalat depresie medulară, sângerări și dificultăți de respirație. J.D. și-a pierdut viața la 1 decembrie 1942, în a nouăzeci și șasea zi de spitalizare.
De ce un limfom? Sursele nu discută asta; interpretarea mea este aceasta: ganglionii de la gât și axile pot fi urmăriți cu mâna și cu ochiul, așa că se putea vedea efectul unui medicament zi de zi. Micșorarea și apoi recrescerea acelorași ganglioni era cel mai concret semn că medicamentul făcea cu adevărat ceva în corp. Cu alte cuvinte, limfomul lui J.D. era și o boală, și un instrument de măsură.
Și asta avea un cost: ce se putea măsura erau doar ganglionii vizibili. Pentru boala din măduva osoasă sau din altă parte, nevăzută la examinare, nu se putea pune aceeași întrebare. Problema „celulei nevăzute”, pe care am întâlnit-o în ziua 114, își amintea de ea însăși chiar și în primul răspuns la primul medicament sistemic.
REMISIE, RECĂDERE ȘI REZISTENȚĂ
Remisia este regresia semnelor bolii și a tumorii detectabile la examinare; nu înseamnă că boala a dispărut complet. La J.D. tumora devenise invizibilă la examinare, dar a o citi drept vindecare ar fi greșit.
Rezistența înseamnă că celulele rămase după tratament nu mai răspund la medicament. Bănuiala de rezistență pe care Ehrlich a ridicat-o în ziua 96 pare văzută aici la un pacient uman: un singur medicament a făcut o parte din celule să regreseze, restul nu a răspuns. Această observație poate fi numărată printre cele care au pregătit terenul pentru ideea „medicației multiple” din deceniile următoare.
COSTUL: PARTEA ÎNTUNECATĂ A UNUI EXPERIMENT
Aceasta nu era un tratament, ci un experiment. Doza nu avea precedent; fusese estimată din studii pe iepuri. Scăderea numărului de leucocite și depresia medulară indică faptul că medicamentul acționa nu doar asupra țesutului tumoral, ci și asupra țesutului care produce sânge. În sursele acestui articol n-am găsit nicio informație despre cum a înțeles J.D. încercarea, cât de mult a fost informat sau dacă există un document scris al consimțământului său. Tema consimțământului informat va reveni în zilele următoare ale acestei serii (Nürnberg, 1947).
Și secretul a fost un cost: rezultatele nu au putut fi publicate până în 1946. Dosarele pacientului au fost rătăcite în acei ani, iar o relatare dintr-o revistă medicală din 1946, fiindcă s-a bazat pe amintiri personale, conținea erori privind tratamentul, patologia și ocupația pacientului.
Ce rămâne
- Faptul că un limfom poate regresa sub un medicament citotoxic intravenos
- Diferența dintre remisie și vindecare
- Valoarea ținerii evidenței: dosarul lui J.D. a fost regăsit în 2011
Ce a căzut sau a fost depășit
- Așteptarea unui răspuns durabil la un singur medicament
- Secretul care ținea numele medicamentului în afara foii de observație
- O doză fără precedent: estimată din date pe iepuri pentru om
Cele 98 de zile ale lui J.D. Bara verde arată prima cură (zece doze începând cu 27 august), bara portocalie cura a treia. Scara este aproximativă; datele celei de-a doua cure nu sunt date în surse.
Anul în care a căzut secretul și o corectare tardivă
Potrivit relatării Yale, după J.D. au fost tratați în acest fel 67 de pacienți în toată țara, șapte dintre ei la Yale. Goodman și Gilman au părăsit Yale în 1943. În 1946, când a căzut secretul militar, rezultatele au fost publicate în două locuri: seria de pacienți a lui Goodman și colegilor în JAMA și amplul rezumat al lui Gilman și Philips în Science. În 1963 a apărut în American Journal of Surgery un articol intitulat „the initial clinical trial of nitrogen mustard”; el este atribuit lui Gilman.
Dar identitatea și detaliile lui J.D. au fost mult timp transmise greșit. Doi medici de la Yale, John Fenn și Robert Udelsman, au căutat aproximativ doi ani dosarele pacientului; munca a fost grea fiindcă numele complet și numărul dosarului nu se cunoșteau, iar abia când un arhivist a corectat numerele de dosar au ajuns la un singur pacient. Rezultatele lor au fost publicate în 2011 în Journal of the American College of Surgeons: „first use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record”. Faptul că spun „prima” în titlu este o afirmație; aici o redau ca „prima încercare consemnată de chimioterapie intravenoasă”.
Aprobarea oficială a venit mai târziu: mecloretamina este citată drept primul agent chimic aprobat pentru cancer, la 15 martie 1949. Cronologia acestui articol se oprește la 1946; 1949 este subiectul unui articol separat, iar când vom ajunge acolo vom verifica separat istoria autorizării aceluiași medicament.
Lecția pe care o lasă astăzi această poveste are două straturi. Întâi, încercarea din 1942 a arătat că un medicament capabil să depășească limitele metodelor locale era posibil. Apoi, a arătat că primul răspuns al acelei metode nu a fost durabil și că rezistența a venit imediat; istoria ulterioară a chimioterapiei s-a scris în mare parte între aceste două observații.
Prima utilizare a iperitei azotate în Turcia
Despre când și cum a ajuns iperita azotată în Turcia n-am putut ajunge la o sursă verificată; de aceea nu fac nicio legătură și nu dau nicio dată. Concluzia generală este aceasta: rezultatele publicate în 1946 au intrat în circulație în literatura internațională, iar cât timp le-a luat să ajungă la țări și spitale este un subiect de cercetare separat. Va fi tratat, cu sursele lui, în partea seriei dedicată Turciei.
DIN 1942 PÂNĂ ÎN 2011
CE A FOST VERIFICAT, CE SE CONTRAZICE
- Data primei doze: Data de 27 august 1942 din plan a fost susținută de două surse Yale: un material Yale Medicine și un articol dintr-o revistă a absolvenților Yale (al doilea spune „ora 10” și „zece doze consecutive”). O altă știre Yale pune internarea la 25 august și prima doză „două zile mai târziu (aproximativ 27 august)”. În schimb, un alt text Yale Medicine și o sinteză dau tratamentul drept „decembrie 1942”; 1 decembrie este, potrivit dosarelor, data la care J.D. și-a pierdut viața. Am luat data din august. N-am putut citi articolul original al lui Fenn și Udelsman; datele provin din aceste relatări Yale secundare.
- Detalii despre pacient: Relatarea Yale din 2011 spune 47 de ani și muncitor la o fabrică de rulmenți; un alt text Yale Medicine spune argintar de 48 de ani. Aceeași relatare spune că relatarea din 1946 s-a bazat pe amintiri personale și conținea erori; am luat ca bază relatarea din 2011.
- Doza: O sursă spune „0,1 până la 1 mg/kg, de aproximativ 2,5 ori doza devenită ulterior standard”; alta spune „0,1 mg/kg”. Doza nu a fost trecută în articol.
- „A 96-a zi”: Sursele dau 1 decembrie drept a 96-a zi de spitalizare; numărând calendaristic de la 25 sau 27 august n-am ajuns la 96 (iese între 97 și 99). Articolul redă formularea sursei.
- Afirmația „prima”: Formularea „prima chimioterapie intravenoasă consemnată” se sprijină pe titlul lui Fenn și Udelsman. Nu am cercetat încercări anterioare pe alte căi (de exemplu aplicate pe piele).
- Date de citare: Goodman și colab. JAMA 1946;132:126-132 (de pe o pagină de bibliotecă); Gilman și Philips Science 1946;103:409-436 (de pe o pagină de indexare; intervalul de pagini trebuie verificat); Gilman 1963 Am J Surg 105:574-578 (autorul nu apărea pe pagina de citare; paternitatea se sprijină pe atribuire); Fenn și Udelsman J Am Coll Surg 2011;212:413-417. Nu am citit textul integral al niciuneia.
- Experimentele pe șoareci: Datele lor nu sunt date în nicio sursă; în acest articol nu se dă nicio dată.
- În afara sferei: Evenimentul din 1943 de la Bari și aprobarea mecloretaminei vor fi tratate în articole separate, mai târziu.
Secretul portului Bari (2 decembrie 1943)
Astăzi am văzut primul pacient din spatele ușii încuiate a unui laborator. Mâine mergem aproximativ un an mai încolo, în portul italian Bari: la o noapte în care, după un raid aerian, o substanță chimică ar fi ieșit la iveală în mijlocul unui oraș. Data și detaliile le voi verifica pe surse înainte de a scrie, și voi verifica și legătura poveștii cu articolul de astăzi.
Nota autorului: Povestea lui J.D. este una dintre scenele cel mai des povestite din istoria chimioterapiei și, totodată, una dintre cele mai des povestite cu erori. De aceea am luat datele și detaliile doar din relatările Yale care se confirmă între ele și am deschis contradicțiile în caseta de verificare. Precizez în mod special că n-am putut citi articolele originale. Am încercat, de asemenea, să nu povestesc istoria chimioterapiei ca pe o „salvare”: regresia din 1942 a fost reală, dar nu a fost durabilă, iar costul ei a fost mare.
Surse și lecturi suplimentare
- Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. J Am Coll Surg 2011;212(3):413-417. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.10.018
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132:126-132.
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103:409-436.
- Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am J Surg 1963;105:574-578.
- Yale School of Medicine și Yale News. Pagini de știri și de istorie despre nașterea chimioterapiei la Yale (2011 și după).
- Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010.
Acest articol este ziua 115 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și relatează încercarea cu iperită azotată din 1942 de la Yale ca eveniment istoric. Este o relatare istorico-populară, nu o recomandare de diagnostic sau tratament. Pentru propria sănătate, consultați medicul dumneavoastră. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe surse secundare sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
